癌症是一类严重威胁人类健康和生命的重大疾病。目前,我国癌症临床治疗的传统方式包括手术、化疗和放疗。其中,化疗作为普遍使用的恶性肿瘤治疗方法,具有毒副作用且易引起对化疗药物的多重耐药性（MDR）,严重影响了化疗的临床治疗效果。为克服以上两个难题,基于纳米材料的药物递送系统应运而生。近几年来,研究工作者们基于肿瘤组织和正常组织的差异性,如血管生理学、pH值、氧化作用及代谢状态等设计了各种类型的药物递送系统,通过磁场、pH值、酶活性等实现药物的可控释放。其中,基于肿瘤组织的酸性微环境（溶酶体/核内体的pH为4.0-6.5）,pH响应性的载体成为了实现药物可控释放的重要手段之一。当纳米药物递送系统特异性识别癌细胞后,通过环境刺激响应在特定位点实现药物缓慢释放能够提高局部药物浓度,极大减小化疗的毒副作用。另一方面,诺贝尔医学奖获得者Christian de Duve曾提出一种新的癌症治疗方法,即通过破坏溶酶体膜使得细胞自溶来杀死癌细胞从而克服耐药性。当某种药物作用于癌细胞溶酶体时,通过提高溶酶体膜通透性,使得某些特定的组织蛋白从溶酶体释放到细胞质中,从而引起细胞发生凋亡或类似凋亡的死亡。这种途径能有效的克服癌细胞的耐药性,为癌症的治疗提供了新方向。因此,具有酸性环境的溶酶体作为潜在的治疗靶点已经引起越来越多的关注。在纳米材料中,金属有机框架因具有合成简单、表面积大和易于修饰等优点而受到了极大地关注。其中,沸石咪唑酯骨架（ZIF-8）由于其良好的生物相容性、较高的药物负载量以及敏感的pH响应降解等功能表现出了潜在的应用价值。基于上述内容,本文构建了两种不同的pH响应纳米药物递送系统。一是利用ZIF-8负载作用于溶酶体的药物siramesine,然后在其表面修饰上叶酸,合成具有靶向性的纳米药物递送系统。二是ZIF-8负载阿霉素并用碳酸氢钠处理,再进一步连接叶酸合成了可产生气泡的pH响应型药物递送系统。主要内容如下:一、基于ZIF-8的纳米载药系统的构建及可控释放研究通过2-甲基咪唑与Zn²⁺配位合成ZIF-8,并通过常温搅拌负载药物siramesine,最后在其表面进行靶向修饰。利用siramesine与Zn²⁺的配位作用以及ZIF-8与PEG-FA之间的静电相互作用力,最终合成了具有靶向性的药物递送系统ZIF-8@Sira/FA。首先我们通过材料合成过程中的颜色变化、透射电子显微镜（TEM）、红外吸收光谱图和Zeta电位等表征证实了材料的成功合成。然后本文通过体外释放实验证实了ZIF-8@Sira/FA具有灵敏的pH响应特性,能够实现药物的可控释放。同时,通过ZIF-8对癌细胞的毒性试验证明了其低生物毒性和良好的生物相容性。ZIF-8@Sira/FA这一具有酸性降解特性及肿瘤靶向性的纳米药物递送系统在癌症治疗中用有广阔的应用前景。二、ZIF-8@Sira/FA对乳腺癌细胞及其耐药细胞的生长抑制作用本文考察了ZIF-8@Sira/FA对MCF-7、MCF-7/ADR和MCF-10A三种不同细胞的活性抑制作用,并通过其它方法:荧光共定位、溶酶体膜通透性成像和乳酸脱氢酶含量测定探究了ZIF-8@Sira/FA的作用机制。细胞毒性实验表明ZIF-8@Sira/FA表现出更好的抗癌效果,并且对正常细胞的毒副作用较小。荧光共定位实验验证了本文材料大多数进入了溶酶体,随时间延长有少数进入细胞质。这是因为材料进入溶酶体后,pH响应降解释放出的药物进一步提高了溶酶体膜的通透性,导致材料从溶酶体中扩散到了细胞质。溶酶体膜通透性实验证实到ZIF-8@Sira/FA确实能有效释放药物并显著增强溶酶体膜的通透性。此外,通过乳酸脱氢酶实验验证得到:ZIF-8@Sira/FA是通过凋亡或类似凋亡的途径引起癌细胞死亡,不是通过细胞坏死这一途径。叶酸竞争实验表征了ZIF-8@Sira/FA中修饰的叶酸能成功靶向癌细胞。综上所述,本研究中运用非抗癌药物通过溶酶体细胞死亡途径诱导癌细胞自我凋亡的过程为肿瘤治疗提供了新的思考,并拓展了ZIF-8在生物医学领域的应用。三、可产生气泡的pH响应型药物递送系统的构建及其抗肿瘤活性研究本文用ZIF-8负载阿霉素（DOX）,并参照实验室之前的方法,进一步用碳酸氢钠处理（NaHCO₃）处理,并在其表面修饰上PEG-FA制得了本文所需的纳米药物递送系统ZIF-8@DOX+NaHCO₃/FA。首先我们通过TEM、Zeta电位和红外吸收图谱等来表征了材料的成功合成。然后本文通过体外释放实验证实药物能在弱酸性环境下有效释放。并进一步考察了ZIF-8@DOX+NaHCO₃/FA对MCF-7和MCF-7/ADR细胞的活性抑制作用,证实了其低生物毒性以及良好的癌细胞杀伤作用。相比游离DOX,ZIF-8@DOX+NaHCO₃/FA能更有效杀伤耐药细胞,一定程度上克服了耐药性。