脉冲给药系统(pulsed drug delivery system, PDDS)能克服传统给药模式(如片剂、缓控释制剂)在治疗某些依据时辰生理发生变化的疾病时,复杂的给药方式造成患者顺应性低的缺点,而根据时辰生物学和时辰药动学特点,以制剂手段使药物在体内经过一个时滞期后在疾病发作时快速完全地释药,达到最佳的疗效。本课题根据进餐前后肠道内胰脂肪酶浓度相差4-10倍以上的生理情况,探讨利用胰脂肪酶和脂质成分相互作用而引起局部pH变化来设计pH敏感的新型口服脉冲制剂,因应进餐前后血糖的变化,反馈肠道中胰脂肪酶的释放,自动调节释药速率,在餐后加快释放降糖药物,增强降糖治疗效果,提高患者服药的顺应性。为了研究这种新型脉冲制剂的可行性,需要研究常用脂质辅料在不同浓度的胰脂肪酶作用下脂解后体系的pH变化规律,筛选在不同浓度胰脂肪酶作用下脂解后体系pH差异显著的脂质辅料。这种辅料能在进食后胰脂肪酶显著增加时快速脂解而显著降低局部pH诱发药物的释放。因此,本课题考察在进食前后不同胰脂肪酶浓度下各种纯甘油酯的脂解行为,研究油脂类型与脂肪酸释放量、体系pH变化的规律。此外,选取合适的pH敏感高分子材料作为药物载体是设计和制备这种智能给药系统的另一关键。因此,本课题的主要研究工作有：(1)脂质辅料脂解规律研究：禁食／进食情况下胰脂肪酶浓度差异显著。利用体外脂解模型,模拟进食前后的胰脂肪酶浓度,对常用脂质辅料进行脂解,结果显示在进食后高浓度的胰脂肪酶作用下能产生更多的脂肪酸,使体系pH较禁食条件下有显著降低。采用体外脂解模型,分别在禁食／进食条件下,对不同链长和不同酯键数的纯甘油酯进行脂解,探索pH的变化规律,筛选出适合新型pH敏感脉冲制剂的脂质辅料。(2)pH敏感纳米粒的制备和表征：化学合成pH敏感的聚合物——聚β-氨基酯,并采用核磁共振(nuclear magnetic resonance, NMR)、凝胶渗透色谱(gel permeation chromatography, GPC)对合成的聚合物进行验证,结果显示成功合成了聚β-氨基酯。以格列吡嗪为模型药,利用自乳化溶剂扩散法制备聚B-氨基酯载药纳米粒,采用Box-Behnken设计优化纳米粒的制备处方,结果显示优化的处方与实际检测值接近,优化结果可靠,制备的纳米粒粒径225.6nm,多分散指数为0.206,Zeta电位为3.27mV。采用透析法分别测定pH5.0和pH7.8环境下纳米粒的体外释药,结果发现在pH5.0时释药速率和累积释药量均大于在pH7.8,表明聚B-氨基酯在pH<7的环境下释药较快速,所合成的pH敏感高分子材料达到了预期的设定目标。本课题是探讨胰脂肪酶触发的新型脉冲制剂可行性的基础研究,对脂质辅料的脂解规律进行了初步探索,发现由于进食后的胰脂肪酶浓度远远高于禁食状态,导致进食后脂质辅料脂解后产生大量脂肪酸,显著降低体系局部pH。而且脂质辅料的甘油酯链长越短、酯键数目越多,体系的pH降低越多,对药物的释放越有利。在此基础上,后续研究需要进一步确定最适合的脂质辅料种类及用量。本课题合成了适宜的pH敏感高分子材料——聚β-氨基酯,制备了载格列吡嗪的纳米粒,并考察了其体外释药性质。下一步要将此纳米粒混悬于脂质辅料中,最终制成pH敏感的纳米粒脂质混悬液——胰脂肪酶触发的脉冲制剂,研究其释药行为和体内药动学特性。