移动监测平台和纳米砷烯的研发对前列腺癌诊疗的初步研究

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第一部分移动监测平台的建立对前列腺癌诊断随访的初步研究目的:开发一种动态监测前列腺癌(PCa)风险的应用程序,以评估患者前列腺癌风险的进展情况,以便其更好的参与自身的疾病管理中。方法:2010年1月至2019年12月,在我院癌症中心对所有1697例患者进行了经直肠超声前列腺穿刺活检。使用2010年1月至2018年5月的患者临床参数建立模型,该模型由多个风险因素组成,其中单因素分析的P值小于0.1和多因素分析的P值小于0.05(n=1113),包括模型1(预测PCa),模型2(预测Gleason评分高(7或更高)的PCa)和模型3(预测临床分期高(T2b或更高)的PCa)。使用2018年6月至2019年12月的其他患者来验证模型(n=440)。最终缺乏足够数据的患者被排除在外(n=144)。除此之外,使用受试者工作曲线和决策曲线来检验模型的预测效度。结果:本研究共纳入1553例患者,并通过应用程序进行了建模。分别计算了模型1、2和3的预测临界值和曲线下面积(AUC)(临界值:0.53、0.38和0.40,AUC:0.88、0.89和0.89)。使用10%的临界值时,三个模型获得了高灵敏度(>95%)。此外,可以通过我们的模型将更多患者正确重新分类(42.9%至55.5%)。决策曲线分析显示,在任何可能性下,模型都具有可观的净收益。这些结果在验证队列中得到了很好的验证。结论:该应用在预测PCa风险和临床病理方面表现出良好的性能,为患者自我评估PCa风险的进展提供了方便,从而可以更好地参与疾病管理。第二部分PSMA靶向的纳米砷烯治疗前列腺癌的初步研究前言:铁死亡是一种新近公认的非凋亡性细胞死亡形式,最近已用于有效的癌症治疗。特别对于治疗后产生凋亡抵抗的肿瘤治疗提供新的途径。方法:已报道的引起铁死亡的纳米材料主要由金属基成分组成。在这里,我们使用液体剥离技术从单质砷中制作出砷纳米片(Arsenic nanosheets,ANs)。采用聚乙二醇PEG和靶向前列腺特异性膜抗原的PSMA抗体(PSMAA)对ANs进行修饰以获得更好的肿瘤靶向能力的PEG-PSMAA修饰的ANs(PMANs)。随后,搭载阿霉素(DOX)作为联合治疗药物进行抗肿瘤实验来证明PMANs平台的搭载及释放药物能力。结果:以前列腺膜抗原为靶标的砷纳米片(PMANs)具有高效的精准肿瘤杀伤效应,可以同时增加谷胱甘肽(GSH)的消耗,抑制胱氨酸转运蛋白(SLC7A11)和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的表达,并促进活性氧(ROS)和脂质过氧化物(LPO)的生成。此外,由于其表面积大,PMANs有效地将阿霉素(DOX)转运至前列腺癌部位进行联合治疗。出人意料的是,我们发现PMANs可通过下调共济失调毛细血管扩张突变(ATM)的表达来使前列腺癌细胞对DOX更加敏感,从而进一步增强了GPX4下调介导的铁死亡杀肿瘤作用。除此之外,PMANs搭载DOX后形成PMANs/DOX进一步增强了协同治疗疗效。相比较单独的DOX,PMANs通过抑制ATM的表达进一步抑制细胞对DOX的耐药产生,延长了治疗效果。结论:PMANs作为一种具有内在铁死亡诱导活性的多功能药物载体,将为前列腺癌治疗提供一个有前景的治疗平台,为前列腺癌治疗提供有希望的策略。
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