论文部分内容阅读
肿瘤耐药和肿瘤转移是恶性肿瘤治疗失败的主要原因,因此提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性和抑制肿瘤转移是癌症成功治疗的关键。近年来,随着研究人员对肿瘤的深入研究,发现上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)与肿瘤耐药和肿瘤转移密切相关。原发肿瘤细胞发生EMT而获得运动和侵袭能力。当肿瘤细胞表现出获得性耐药时,会伴随从上皮到间质表型的变化,而且发生EMT的肿瘤细胞也常表现出化疗耐受的现象。因此针对EMT的治疗也许是提高肿瘤细胞对化疗药物敏感性及抑制肿瘤转移的一种很有前景的治疗方式。N-钙粘蛋白(N-cadherin)是肿瘤细胞发生EMT时细胞膜上显著高表达的分子标志物,是肿瘤细胞发生EMT的关键分子,因此N-cadherin是一个很有潜力的治疗靶标,用于肿瘤EMT细胞的靶向治疗。环五肽ADH-1,能够选择性的结合并阻断N-cadherin,可作为N-cadherin的靶向分子。本论文分为两大部分,第一部分设计并制备了ADH-1靶向肽修饰的脂质体(A-LP),用于探索针对肿瘤EMT细胞的治疗是否可以逆转肿瘤耐药。该部分选用对紫杉醇(Paclitaxel,PTX)耐药的乳腺癌MCF7细胞(MCF7 PTX-R)作为细胞模型,并验证其发生了EMT,考察了A-LP对肿瘤EMT细胞的靶向性和细胞毒性,结果表明A-LP对肿瘤MCF7 PTX-R细胞具有主动靶向能力,并提高了MCF7 PTX-R细胞对PTX的敏感性。本论文的第二大部分设计并合成了一种以介孔二氧化硅为药物载体的靶向给药系统(ADH-1-HA-MSN),用于探索针对肿瘤EMT细胞的治疗是否可以抑制肿瘤转移。在该给药系统的评价中,利用转化生长因子β1(Transforming growth factor beta 1,TGF-β1)刺激非小细胞肺癌细胞系A549细胞,建立EMT细胞模型(A549/EMT),评价了ADH-1-HA-MSN的细胞靶向性、细胞毒性、抑制肿瘤细胞迁移与侵袭的能力并对相关机制进行了探索,结果表明该给药系统具有良好的肿瘤细胞靶向性,显著抑制了肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。蛋白免疫印迹实验结果表明该给药系统是通过降低N-cadherin的表达水平,实现抑制肿瘤转移。综上所述,针对肿瘤EMT细胞的靶向治疗能提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,抑制肿瘤细胞的侵袭与转移。