【摘 要】
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目的:胃癌（Gastric Cancer,GC）在我国发病率较高,由于其早期缺乏特异性临床症状,且用于胃癌筛查的肿瘤标志物特异性、灵敏度不高等问题,导致大多数患者发现时已进展至晚期,因此,发现新型肿瘤标志物用于胃癌的早期诊断显得尤为重要。lncRNA（long non-coding RNA）具有广泛的生物学功能,它的异常表达是影响肿瘤发生发展的重要因素。本研究通过RNA高通量测序（RNA sequ
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目的:胃癌（Gastric Cancer,GC）在我国发病率较高,由于其早期缺乏特异性临床症状,且用于胃癌筛查的肿瘤标志物特异性、灵敏度不高等问题,导致大多数患者发现时已进展至晚期,因此,发现新型肿瘤标志物用于胃癌的早期诊断显得尤为重要。lncRNA（long non-coding RNA）具有广泛的生物学功能,它的异常表达是影响肿瘤发生发展的重要因素。本研究通过RNA高通量测序（RNA sequencing,RNA-seq）技术筛选出慢性非萎缩性胃炎、胃黏膜低级别/高级别上皮内瘤变（癌前病变）以及胃癌组织之间共同表达的差异lncRNA,探索可用于胃癌早期诊断的肿瘤标志物。方法:1.收集2019年9月至2020年9月经青岛大学附属医院病理科证实的45例胃部病变组织样本,包含22例慢性非萎缩性胃炎组织、14例胃黏膜上皮内瘤变组织（其中包括9例低级别上皮内瘤变组织和5例高级别上皮内瘤变组织）以及9例胃癌组织。以OD260/280在1.8-2.0之间,RNA浓度≥100 ng/μl,总量≥1μg,RIN≥6.5作为标本质检标准,从三组中各筛选出5例优质样本用于生物信息学分析。2.采用RNA-seq技术分析每组样本的全部转录本基因信息,edge R筛选每组样本间差异表达的lncRNA,对比发现各组间共同表达的差异lncRNA。利用Pearson相关系数法分析组间差异lncRNA的共表达m RNA,进一步推测lncRNA与靶向m RNA结合后的生物学意义。3.分别提取3组样本,共计15例患者组织中的RNA,逆转录为c DNA,应用实时荧光定量聚合酶链式反应（q RT-PCR）技术验证每组样本差异lncRNA的表达。结果:1.通过RNA高通量测序在慢性非萎缩性胃炎与胃癌组间共筛选出666个lncRNAs,与慢性非萎缩性胃炎组相比,胃癌组共有188个lncRNAs表达上调,478个lncRNAs表达下调。与胃黏膜低级别/高级别上皮内瘤变组相比,胃癌组共有6个lncRNAs表达上调,7个lncRNAs表达下调。在慢性非萎缩性胃炎、胃黏膜低级别/高级别上皮内瘤变与胃癌组三组之间有6个共同表达的差异lncRNA（lncRNA H19、LINC00895、lnc-SRGAP2C-16、lnc-HLA-C-2、lnc-APOC1-1和lnc-B3GALT2-1）2.qRT-PCR检验结果显示:与慢性非萎缩性胃炎相比,胃癌中lncRNA H19（n=10,p<0.01）、LINC00895（n=10,p<0.001）、lnc-SRGAP2C-16（n=10,p<0.01）、lnc-HLA-C-2（n=10,p<0.001）、lnc-APOC1-1（n=10,p<0.0001）的表达水平显著上升,lnc-B3GALT2-1（n=10,p<0.001）的表达量显著降低。与胃黏膜低级别/高级别上皮内瘤变相比,胃癌中lncRNA H19（n=10,p<0.05）、LINC00895（n=10,p<0.001）、lnc-SRGAP2C-16（n=10,p<0.001）、lnc-HLA-C-2（n=10,p<0.01）、lnc-APOC1-1（n=10,p<0.0001）表达量显著升高,lnc-B3GALT2-1（n=10,p<0.01）的表达量显著降低。3.Pearson相关系数法分析发现3种共同差异表达的lncRNA可能存在共表达m RNA,分别是lncRNA H19的共表达基因LRRC38、LINC00895的共表达基因BTN1A1和lnc-SRGAP2C-16的共表达基因ZNF729。结论:1.本研究发现并验证了慢性非萎缩性胃炎、胃黏膜低级别/高级别上皮内瘤变以及胃癌三种组织间的差异lncRNA。在慢性非萎缩性胃炎、胃黏膜低级别/高级别上皮内瘤变与胃癌之间,存在6种共同表达的差异lncRNA,与慢性非萎缩性胃炎、胃黏膜低级别/高级别上皮内瘤变相比,胃癌组织中lncRNA H19、LINC00895、lnc-SRGAP2C-16、lnc-HLA-C-2以及lnc-APOC1-1表达上调,而lnc-B3GALT2-1表达下调,6种lncRNA有望成为胃癌早期诊断的分子标志物。2.3种差异lncRNA与m RNA存在靶向相关性:lncRNA H19与LRRC38、LINC00895与BTN1A1以及lnc-SRGAP2C-16与ZNF729,3种lncRNA在胃癌中的作用机制有待进一步研究。
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