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背景与目的乳腺癌已经成为中国乃至世界女性最为常见的侵袭性肿瘤,严重影响中国女性的生命健康,给社会公共卫生带来巨大的压力。尤其对于乳腺癌来说,早期筛查、早期诊断、早期治疗,可以有效的控制乳腺癌的死亡率。在所有乳腺癌患者中,大约有10%-15%具有家族遗传背景,是一种有较强遗传背景的肿瘤之一。西方国家在早期就开展了对乳腺癌遗传背景的研究,其中BRCA1基因与BRCA2基因是最早发现也是最主要的乳腺癌易感基因。经过多年的研究,不论国外还是国内对BRCA1基因与BRCA2基因已经研究的较为透彻,有较大的样本量和测序数据,并对这两个基因确切的发病风险做了相应的预测。得益于二代测序的发展,更多的乳腺癌易感基因相继被发现,其中PALB2基因（Partner and localizer of BRCA2）是最近发现的乳腺癌易感基因,该基因所编码的蛋白在DNA发生损伤时,协同BRCA1、BRCA2、RAD51来共同维持基因组的稳定性。国外的研究已证实,并不像以往认为PALB2基因突变是一种中等外显率的致病突变,PALB2基因发生致病突变后所导致的乳腺癌发病率上升,与BRCA2基因致病突变携带者相当,在欧美国家已将PALB 2基因列为具有家族遗传背景乳腺癌患者的常规筛查基因。但是在中国地区,尤其是中国大陆,该基因的突变近两年才有两篇报道,并且样本量较小,缺乏整体的代表性,中国人群对于该基因的突变谱的了解基本为零,急切需要前期大量的样本积累。方法与对象本研究分为两个部分。第一个部分:本研究为序列研究,对在我院进行乳腺癌诊治的患者签署知情同意书后进行PALB2易感基因的筛查。我们采取患者的外周血标本,提取gDNA,利用二代测序（全外显子测序）技术进行高通量的测序,与基因数据库比对后,排除单核苷酸多态性,得出明确的突变位点。并分析相应的临床病理学特征。从2000年10月至2016年10月,我们一共对2303例乳腺癌患者的血液样本进行PALB2基因的全外显子及经典剪切位点的测序。所有患者留存详细的病理记录及临床治疗经过,并记录详细家族成员及家族史。第二部分,比对ClinVar及dbSNP等数据库,对突变位点进行解读,并按照ACMG-AMP guidelines指南对在本研究中新发现的突变位点及既往研究中发现的临床意义不明突变进行归类,搜集各种相关支持证据,尝试对这些突变位点的临床意义进行解读。结果第一部分研究:最后我们共得到2279例乳腺癌患者PALB2基因突变数据,其中307例有乳腺癌家族病史,1972例为散发性乳腺癌。总共发现携带PALB2基因突变的患者占比5.92%（n=135）,其中119例为单发PALB2基因突变,16例伴发BRCA1基因或者BRCA2基因突变。PALB2基因突变在家族性乳腺癌中占比7.8%（n=24）,在散发性乳腺癌患者中占比4.8%（n=95）,两者具有显著性差异（p<0.012）。在携带PALB2基因突变乳腺癌患者中,乳腺癌分子分亚型分布为Luminal A=22例（18.49%）,Lumina1B=37例（31.09%）,TNBC=16例（14.45%）,Her2型=44例（36.97%）,在不携带PALB2基因突变的乳腺癌患者中相应的分布比例为Luminal A=520例（24.25%）,LuminalB=868例（40.49%）,TNBC=373例（17.40%）,Her2型=383例（17.86%）,两组之间分子分型分布存在显著性差异（p<0.001）。在所有的PALB2基因突变类型中,共有31种错义突变、4种无义突变、3种框移突变、3种剪切突变及1例框内移码突变。第二部分研究:在所有发现的突变位点中,有5种已经经既往数据明确的致病（Pathogenic）突变（c.751C>T、c.1059delA、c.2323C>T、c.3256C>T、c.35073508delTC）,7种经既往研究发现临床意义不明（VUS）的突变（c.1054G>C、c.1987C>T、c.2058G>T、c.2273C>G、c.2289G>C、c.2360C>T、c.3296C>T）,4种证据冲突（Conflic）的突变（c.1273G>A、c.1492G>T、c.1955G>A、c.3054G>C）,余下24种突变均为本次研究新发现突变位点。本研究对于新发现的突变位点进行了后续的分析,依照ACMG-AMP guidelines证据分级法,通过对突变患者的家系测序,我们新发现和确定了 6种致病突变,18种临床意义不明的突变,并将不断完善PALB2基因临床筛查数据库。结论我们的数据结果首次展现了在大规模中国乳腺癌患PALB2基因生殖系突变的发生情况,提示PALB2基因生殖系丧失功能性的突变在遗传性乳腺癌的发病当中起到一定作用,并且会对乳腺癌患者的分子分型造成影响,但仍需要更进一步的数据进行验证。本研究新发现和确定了新的致病突变位点,并补充了部分针对临床意义不明突变的证据,该研究的数据可为以后中国人群PALB2基因突变的遗传咨询提供支持,也为携带PALB2基因突变的乳腺癌患者的临床管理提供前期的理论研究。