【摘 要】
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致癌转录因子的过度激活与肿瘤无限增殖、侵袭转移、耐药等恶性特征密切相关,靶向致癌转录因子为主要策略的肿瘤治疗日益受到关注。伏隔核1(NAC1)是一个新发现的促癌转录因子,其与肿瘤恶性进展和治疗抵抗密切相关。但目前尚无靶向该蛋白的抑制剂报道。本课题研究发现NAC1蛋白同源二聚体结构对其稳定存在至关重要,突变重要结合位点(Leu90)可破坏蛋白二聚体的形成。在上述基础上,本课题组进一步基于NAC1蛋白
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致癌转录因子的过度激活与肿瘤无限增殖、侵袭转移、耐药等恶性特征密切相关,靶向致癌转录因子为主要策略的肿瘤治疗日益受到关注。伏隔核1(NAC1)是一个新发现的促癌转录因子,其与肿瘤恶性进展和治疗抵抗密切相关。但目前尚无靶向该蛋白的抑制剂报道。本课题研究发现NAC1蛋白同源二聚体结构对其稳定存在至关重要,突变重要结合位点(Leu90)可破坏蛋白二聚体的形成。在上述基础上,本课题组进一步基于NAC1蛋白二聚体结构虚拟筛选,找到了小分子先导化合物NIC19,计算机辅助分子对接模型显示该抑制剂可与NAC1蛋白有着合理的相互作用方式,并进一步运用分子生物学、细胞生物学,药理学等多种方法检测:1)NIC19对NAC1蛋白二聚体形成及稳定性的影响;2)进一步开展体内外药效实验评估其协同抗肿瘤作用。
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