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[背景与目的]动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）是心血管疾病的病理基础,泡沫细胞是AS斑块形成的主要诱因,也是AS的显著病理特征。血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell,VSMC）是泡沫细胞的主要来源。脂蛋白脂肪酶（Lipoprotein lipase,LPL）在甘油三酯水解中起重要作用,它水解血浆中的甘油三酯生成游离脂肪酸（FFA）为周围组织提供能量,研究表明,平滑肌细胞分泌的LPL能抑制AS进程。因此,明确LPL的调控机制对防治AS具有重要意义。青蒿素是黄花蒿植物的提取物,其衍生物青蒿琥酯（Artesunate,ART）能减少AS斑块的形成。然而,目前尚不清楚ART减轻AS病变是否与LPL调节脂质代谢有关。本课题以LPL为靶点,观察ART对血管平滑肌细胞LPL水平的影响以及具体机制。[方法]ApoE-/-小鼠喂食高脂饮食以促进AS形成,经腹腔每星期注射一次ART。从喂养高脂饮食开始每周记录小鼠的体重。油红O、HE和Masson染色用于评估小鼠主动脉的AS斑块面积的定量分析以及斑块中成分的定性分析。使用特异的试剂盒检测小鼠血清的HDL-C,VLDL-C,LDL-C,TC,TG。使用特异的生化试剂盒检测检测反应小鼠肝肾功能的血清指标:AST,ALT,Scr和BUN。MTT试剂盒分析VSMCs的活性。Western blot和qRT-PCR分别检测目的蛋白表达和mRNA水平。采用荧光素酶报告基因和染色质免疫共沉淀法评估ART和TCF7L2对LPL启动子活性的影响,以及TCF7L2与LPL DNA的结合。免疫荧光法显示Nrf2在细胞内的定位,TCF7L2 siRNA的干扰效率以及对ApoE-/-小鼠AS斑块内平滑肌细胞和LPL表达的共定位分析。[结果]ART上调VSMCs中LPL的表达;ART增加TCF7L2结合LPL启动子,促进LPL转录;ART可诱导VSMCs中Nrf2发生核转位,同时Nrf2抑制剂能阻止ART促进TCF7L2与LPL启动子区域的结合;ART能上调VSMCs中Klf2表达,而Klf2 siRNA抑制ART诱导的Nrf2核转位,并阻止ART上调TCF7L2和LPL表达。此外,ART降低了ApoE-/-小鼠的AS斑块的形成,增加了AS斑块内的VSMC含量和LPL表达;同时,ART改善小鼠血脂,增加血清LPL活性;ART显著上调小鼠主动脉中Klf2、TCF7L2和LPL表达,但不影响小鼠的体重,肝肾功能以及内脏脂肪含量。[结论]1.ART可以上调LPL表达,抑制动脉粥样硬化斑块形成;2.ART激活Klf2/Nrf2 TCF7L2通路,上调VSMCs的LPL表达。