自从1983年HIV-1病毒首位患者被发现以来，到现在至少有两千多万人死于该疾病。尽管现有的药物和高效抗逆转录病毒联合疗法的应用改善了病人临床治疗效果，但始终存在无法根除病毒、耐药性病毒株的出现以及毒副作用是HIV病毒难以克服的困难。迄今为止，艾滋病的疫苗的研制仍未获得成功，因此针对新蛋白靶点研发安全高效的抗HIV药物的任务仍非常紧迫。　　 HIV-1病毒表面的膜蛋白gp41在病毒进入细胞过程中起重要作用，任何阻止六螺旋结构形成的分子都有可能阻抑膜融合的发生，从而起到抗HIV病毒感染的作用。目前一种多肽药物T-20能够抑制gp41膜蛋白的作用，是一种美国药品局批准上市的新药，但是T-20价格昂贵，必须要通过静脉注射，另外也容易使HIV病毒产生耐药性。所以发展针对靶点位gp41蛋白的小分子抑制剂（有T-20的生物活性，没有它的显著缺点）是非常必要的。各种文献已经报道许多种主要小分子抑制剂，但是它们的的抑制机理却没有明确提出来，本文通过理论计算对这些小分子抑制剂的抑制机理进行了总结和归纳，通过总结出已有抑制剂的抑制机理，能够更好的指导实验开发新型抑制剂。　　 (1)天然的小分子（橄榄素和茶多酚类物质）和HIV的gp41蛋白的结合模式，通过dock分子对接程序，分子动力学模拟，MM/PBSA计算天然的分子和蛋白结合的自由能。我们确定了这些小分子最可能的结合模式，我们的模拟计算显示gp41蛋白N36多肽上面的N端的疏水空穴是一种最有可能的靶位。这个疏水空穴是由氨基酸Leu567，Leu568，Thr569，Val570，Trp571，Gly572,Ile573，Lys574，Gln575，Leu576，和Gln577等氨基酸构成的。由于天然的小分子抑制剂都是多羟基化合物，分子上面的羟基非常容易和gp41上面的Gln（谷氨酰胺）形成氢键，氢键和范德华作用在抑制剂和蛋白结合的过程中起了最为关键的作用。Gln575和Gln577能够和抑制剂分子形成氢键，是抑制过程中的蛋白质上面的关键氨基酸。　　 (2)小分子（主要含有类吲哚杂环结构的小分子）抑制剂和HIV的gp41蛋白的可能的结合机理和模式，通过dock分子对接程序，分子动力学模拟，MM/PBSA计算小分子和蛋白结合以后的自由能。我们确定了这些小分子最可能的结合模式，我们模拟显示gp41蛋白N36多肽上面的N端的疏水空穴是一种最可能的靶点。范德华作用在抑制剂和蛋白结合的过程中起了最为关键的作用。尤其这些小分子上面的杂环结构和氨基酸Trp571上面的结构是一致的，Trp571和这些小分子抑制剂的范德华作用非常强烈，尤其Trp571的吲哚环和这些抑制剂的吲哚环产生了强烈的相互作用，因此对于这类分子抑制剂而言，Trp571是抑制剂结合蛋白质的关键氨基酸，抑制剂上面的和Trp571相同的类吲哚结构是抑制剂有效的关键结构。　　 (3)含羧基的小分子抑制剂和HIV的gp41蛋白的结合模式和结合机理，通过dock分子对接程序，分子动力学模拟，MM/PBSA计算抑制剂和蛋白结合以后的自由能。我们确定了这些小分子最有可能的结合模式，我们的模拟显示gp41蛋白N36多肽上面的N端的疏水空穴是一种最有可能的结合位置，静电相互作用力在抑制剂和蛋白结合过程中起了最为关键的作用，除了疏水空穴中蛋白质和抑制剂的疏水作用力外，两个含电荷的氨基酸(Arg579和Lys574)这两个氨基酸和抑制剂的羧基之间能够形成稳定的盐桥，这也是这些蛋白质抑制剂能够抑制蛋白作用的关键，这个对于设计新的抑制剂有非常重要的指导意义。　　 (4)XAO多肽是一种新型多肽，对于多肽的分子动力学模拟，是生物模拟非常重要的一部分。利用REMD模拟XAO多肽在不同温度条件下，不同构型的分布情况。直接使用AMBER03力场进行分子动力学模拟会导致在低温条件下趋向于形成helix构型。通过MM-PBSA和PCM对于不同结构的构型溶剂化自由能进行了计算。计算表明AMBER03力场低估了多肽中的PPII构型中静电相互作用力，这个力场条件下XAO多肽更加容易形成helix构型。在类似XAO多肽的结构中，因为肽链比较短，所以不会形成稳定的内氢键的网络，在水溶液中的类似XAO类型的多肽是不容易形成helix构型的。PPII构型比helix构型更加舒展，溶剂分子更加溶剂链主链的极化分子产生相互作用，使得PPⅡ构型应该是类似XAO构型的多肽的容易形成的构型。我们的模拟结果显示应该需要重新评估模拟过程中的极化作用，并且为小肽折叠过程开发出新型的对于极化作用的描述更加精确的力场。