【摘 要】
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近年研究发现,当组织发生炎症、缺血或缺氧损伤时,受损细胞和免疫细胞均会在短时间内释放出胞外核苷酸,如ATP、ADP、UTP和UDP;这些胞外核苷酸作为危险信号直接作用于细胞表面
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近年研究发现,当组织发生炎症、缺血或缺氧损伤时,受损细胞和免疫细胞均会在短时间内释放出胞外核苷酸,如ATP、ADP、UTP和UDP;这些胞外核苷酸作为危险信号直接作用于细胞表面的嘌呤类受体并激活受体,引发免疫应答和炎症反应。目前研究表明,胞外UDP、ATP均能激活免疫细胞释放IL-1β、IL-18等炎症因子促进炎症反应,杀死单核/巨噬细胞内病原体。胞外ADP则能通过激活P2Y1、P2Y12受体,改变血小板的形状,激活纤维蛋白原,促进血小板聚集;P2Y12的激活则能抑制LPS诱导的小鼠全身性炎症,ADP激活P2Y12和P2Y13后能增强小胶质细胞的趋化作用。本实验室前期研究结果表明,在细菌感染中,免疫细胞释放UDP和ATP,进而激活单核/巨噬细胞,增强其清除外源病原体的功能,起到抗菌作用。而且,在前期研究过程中,还发现ADP在细菌感染刺激下也会释放至胞外,而且表现出对巨噬细胞的影响相比ATP更大。有关ADP抗细菌感染过程的影响至今尚无文献报道,因此本文将深入探究ADP在细菌感染过程中对于免疫细胞的影响及其机制。本论文主要分为三部分进行研究:1、利用革兰氏阴性菌模式物LPS和革兰氏阳性菌模式物PAM3CSK4刺激小鼠巨噬细胞构建细菌感染的细胞模型,通过ADP检测试剂盒检测细胞培养液上清液,发现巨噬细胞会在短时间内释放出ADP。通过小鼠腹腔注射大肠杆菌E.coli建立了急性腹膜炎模型,结果显示小鼠预先注射ADP后,其腹水中残留的细菌数量明显少于注射PBS对照组小鼠,而且ADP组腹膜炎小鼠的生存率也明显提高。2、机体受细菌感染时,首先启动固有免疫系统进行防御,巨噬细胞在其中扮演了识别病原体并吞噬清除病原体的重要角色。本文从细胞水平探究了ADP对巨噬细胞吞噬功能、趋化迁移功能以及表达细胞因子的影响,transwell迁移实验结果显示ADP不仅能促进巨噬细胞的趋化迁移作用,还能促进巨噬细胞转录表达细胞因子IL-1α、IL-1β、IL-6、CCL20、MCP-1、GM-CSF,而且趋化因子MCP-1的释放促进了单核/巨噬细胞的募集作用。3、应用P2Y1选择性抑制剂(MRS2179)和P2Y12/13抑制剂(Forskolin),通过阻断ADP激活嘌呤能受体后的相关信号通路,深入研究ADP及其受体在调控巨噬细胞功能中的分子机制。在体外实验中,实验发现Forskolin能抑制ADP介导巨噬细胞分泌趋化因子MCP-1以及促进巨噬细胞招募的功能,而抑制剂MRS2179的抑制效果则并不明显。在构建的小鼠腹膜炎体内实验模型中,利用流式细胞仪检测了小鼠腹水中巨噬细胞的比例和残留细菌的数量,以及血清中趋化因子MCP-1的浓度,同样发现Forskolin阻断了 ADP招募巨噬细胞、促进MCP-1分泌以及增强细菌清除的能力,且腹膜炎小鼠的生存能力明显下降。综上所述,本文发现ADP是细菌感染过程中释放的危险信号,在体内和体外实验中均证实了 ADP能够有效地招募巨噬细胞至感染部位,且通过激活P2Y12/13受体诱导巨噬细胞释放趋化因子,从而募集更多的单核/巨噬细胞,提高吞噬清除细菌能力,实现抗菌感染的保护作用。以上结果为进一步研究ADP作为危险信号在细菌感染过程中的调控机制提供了理论基础,同时为进行细菌感染的预防及抗菌药物的研发提供了新的思路及理论依据。
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