细胞体通过相互调控作用的基因和蛋白质所形成的环路来实现生物学功能,并完成生命系统的各种遗传和发育变化。其中转录调控包含转录水平的转录因子调控和转录后水平的miRNA、表观遗传学修饰等调控网络,是包括癌症等疾病发生的主要表现之一。随着生命科学领域的不断发展,人们有更多的技术和从不同的角度,重新理解和审视生命系统的变化,包括癌症的发生发展和如何更有效的治疗。而通过高通量芯片实验技术结合计算方法分析数据,使得我们能够从传统的单细胞单靶标的局部性研究提升到多靶标的系统性研究。由于药物作用的多靶点在转录调控网络中受到各种调控分子和生物过程和生物功能的影响,使得药物与靶标基因、基因与功能模块之间形成了复杂的网络。本文从以下几个方面展开基于分子与生物功能模块的调控作用关系的创新性研究,主要研究疾病条件下基因调控网络的特征改变,继而研究该网络在药物作用下受到扰动的变化模式,创造更有效的研究手段,准确地挖掘和识别生命系统中的功能模块及其相关的相互关系,从而实现网络层面上的药物作用机制研究,并且讨论这类方法的具体应用。1.基于调控分子对其靶基因的作用关系,结合其靶基因的所处的环境,创建了新的相互作用关系网络,构造新的指标用于药物筛选,从而提出分析基因功能的新途径。我们根据靶基因的背景特点,定义了microRNA为调控子的作用能力为特征因子CoMi。而靶基因的背景特点是根据其参与生物过程和分子细胞组成的功能模块的情况而定的。该特征CoMi是指microRNA通过调控其靶基因,它表示了对具体的功能模块是否有影响和影响的程度的估计。我们根据CoMi的特征,建立乳腺癌VS.癌旁组织的疾病模型,形成由microRNA与功能模块组成的二元有向网络。通过对这种基于作用关系的有向网络进行拓扑结构特征的分析,证明通过选择入度高的基因,可以识别和鉴定出在癌症预后中发挥重要作用的基因。最后,我们分析了疾病模型中的特异性调控因子miRNA的功能,并且应用其在药物中的进行筛选模型。2.基于对功能模块的不同定义所构造新的相互作用关系模式,创建了一种基于基因模块的相互作用网络,建立药物筛选模型。首先,对模块的功能进行新的补充和发掘。基于不同的分子,定义了不同意义的功能模块,讨论了模块之间相互作用模式,创建了新的关系网络。例如根据预后预测情况,发现了相关的分子参与过程和细胞组成的功能模块,定义为预后相关模块。而且通过100多药物与60种不同组织对药物的耐受实验数据和60种组织的表达谱数据相结合,定义了每种药物的敏感基因集。然后,定义扰动系数特征,建立于疾病模块和对应药物敏感模块之间的联系,表征不同生物意义的基因模块之间的关系。接下来,考察了模块相互作用关系特征,刻画疾病与药物之间的联系。并且根据扰动系数,讨论了能够针对某个特定的乳腺癌病人,找到其相应的敏感有作用的治疗药物,建立了有效的药物筛选模型。3.提出了乳腺癌病人对紫杉醇药物响应预测的生物标记物。基于前面的工作,全面考察了紫杉醇的作用机理模式,分析了药物紫杉醇对乳腺癌患者的重要作用。并且基于CoMi定义的相互作用特征,获取与紫杉醇药物作用模式相关的具体相互作用特征。将这些特征应用到临床数据中,根据乳腺癌病人对紫杉醇的药物反应情况,评估药物功效,并且利用预测模型反复通过交叉验证等策略,找到了与乳腺癌预后相关的标志物。此外；还在在多个独立数据上进行独立验证,都能较好的预测。同时也将代表乳腺癌药物作用模式的特征与代表乳腺癌病人对紫杉醇的药物响应预测特征相联系,找出了既能代表乳腺癌治疗药物作用模式、又能作为乳腺癌病人对药物响应的生物标记物的特征,为药物筛选研究和乳腺癌治疗研究提供了有用的信息。总之,本文的主要工作是对调控机制中的相互作用关系模式做了各个方面的研究和挖掘,并提出了相应的预测计算方法。论文结合系统生物学以及生物信息学方法来分析复杂网络的拓扑特性,分析转录调控网络中多种分子和生物功能模块之间的相互调控关系,建立有效的数学模型,研究对癌症治疗的辅助药物设计,从而有助于推动癌症治疗与防治研究的发展。