RET(The Rearranged during Transfection)原癌基因位于 10 号常染色体长臂(10q1 1.2),编码一组属于酪氨酸激酶受体家族(Receptor Tyrosine Kinase,RTK)的跨膜蛋白即RET蛋白。RET原癌基因突变和重组与多种疾病的发生、发展及肿瘤侵袭性等方面密切相关,其中在肿瘤中常见的融合突变有CCDC6-RET、KIF5B-RET、NCOA4-RET等等,因而RET受体蛋白有望成为多种肿瘤治疗的靶点。虽然目前已有部分小分子抑制剂能够对RET及其相关融合突变有抑制作用,但是作用效果以及选择性却还有待提升。基于此,本论文的研究拟通过针对RET及其融合突变设计新的的导向化合物库,获得高活性和选择性的RET激酶抑制剂。本课题针对CCDC6-RET和KIF5B-RET两个融合激酶,以NVP-BHG-712为先导化合物,模拟其结构引入吡唑并嘧啶、嘌呤和嘧啶等五种不同的母核,并借鉴先导化合物结构中侧链连接基团,同时参考帕纳替尼的结构,采用药物活性片段拼接、替换的方法,共合成了 80个嘧啶母核及其衍生物结构的化合物。基于CCDC6-RET和KIF5B-RET稳转的Ba/F3细胞的靶向细胞毒筛选模型,对化合物进行生物活性评价。经过构效关系的分析和优化之后,我们获得了 6个活性和阳性化合物卡博替尼(Cabozantinib)活性(IC50=0.1～0.2μM)类似的化合物(化合物编号为I-13、I-15、II-6、V-2、V-3和V-7),以及6个活性优于卡博替尼的化合物(化合物编号为 II-19、II-29、III-4、IV-4、IV-6 和 V-4;IC50= 0.001～0.02μM),其中化合物尾端的氮甲基哌嗪结构,以及在母核头部的4-吡啶结构是重要的药效团。综上,本课题的工作获得了一系列高活性和高选择性的RET融合激酶小分子抑制剂,同时也为进一步研究针对RET融合激酶的靶向药物奠定了基础,为肿瘤的治疗提供了新的方案。