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NIK（NF-κB-inducing kinase）也称为MAP3K14（MAPK kinase kinase 14）,是MAP3K家族中的一个丝氨酸/苏氨酸激酶。NIK是NF-κB非经典通路中的一个关键激酶,NIK过度表达会激活NF-κB信号通路,导致一些肿瘤的发生,如多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤细胞以及其他实体瘤。异柠檬脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase-1,IDH1）在三羧酸循环中有着重要的作用,可催化异柠檬酸氧化脱羧产生α-酮戊二酸（α-KG）,一旦IDH1发生突变后（其中以R132H最为常见）,会导致α-酮戊二酸（α-KG）向2-羟基戊二酸（2-HG）转变,从而导致肿瘤的发生。IDH1R132H与人类多种肿瘤如脑胶质细胞瘤、急性髓细胞性白血病有重要的关系。因此,以NIK和IDH1 R132H为靶点,开发高效、特异性的新型抑制剂对于上述肿瘤的治疗非常有意义。针对NIK,论文选择了25个NIK抑制剂,建立了基于MD-SVR的QSAR模型,指导设计了一系列氨基嘧啶吲哚炔醇类衍生物,优先选择其中3个预测活性较好的化合物（NIK-1NIK-3）进行合成。活性测试结果表明,实验结果和预测结果具有较好的相关性,3个化合物表现出较好的NIK抑制活性。另外,基于生物电子等排原理设计、合成了3个新型氨基嘧啶氮杂吲哚炔醇类NIK抑制剂（NIK-4NIK-6）,化合物的结构采用1H NMR等方法进行了表征。此外,本论文还采用Discovery Studio 2.5/LigandFit模块建立了具有较强预测能力的NIK抑制剂的分子对接模型,利用ROC曲线选取Jain作为可靠的打分函数,并验证了模型的准确性。基于Specs化合库中10000个化合物进行了虚拟筛选,选择结合模式较为合理的9个化合物进行NIK酶水平活性测定,其中四个化合物在20μg/mL的浓度下表现出了一定的抑制力,分别为27.6%、26.2%、26.2%和24.3%。针对IDH1R132H,论文以前期高通量筛选得到了天然产物海洋碱Meridianin C(对IDH1R132H有中等的抑制活性,IC50=4.4μM)为先导化合物,采用生物电子等排、基于结构等经典药物分子设计方法设计、合成了22个氨基嘧啶类IDH1R132H新型抑制剂（IDH1-1IDH1-22）。目标化合物的结构由1H-NMR等进行了表征,并对其进行了IDH1R132H酶水平活性测试,结果显示大部分化合物具有较好的IDH1R132H抑制活性,其中,化合物IDH1-12的抑制活性最强,IC50为0.95μM。另外,采用Discovery Studio2.5/LigandFit模块建立了具有较强预测能力的IDH1R132H抑制剂的分子对接模型,利用RMSD法选取了-PMF作为可靠的打分函数,对Specs化合物库20万个小分子进行了虚拟筛选,选择结合模式较为合理的9个化合物进行IDH1R132H酶水平活性测试。活性结果显示,4个化合物具有一定的抑制活性,其中活性最佳的化合物在10μg/mL的浓度下对IDH1R132H的抑制力为46.1%。