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雌激素（Estrogen）在大脑中调节多种神经功能,如树突棘形成、突触可塑性、神经递质传递以及学习和记忆。海马是雌激素的主要作用靶点,在学习和记忆中起重要作用。雌激素对海马信号通路、表观遗传学和局部蛋白合成的影响主要通过细胞内雌激素受体（ERs）和膜结合的G蛋白偶联雌激素受体（GPER）介导的。神经元上的树突棘数量、大小和形状的改变与精神疾病有关。雌激素可增加海马CA1锥体神经元的树突棘密度,增强长时程增强效应（LTP）,影响雌鼠的海马依赖性的学习记忆。雌性大鼠海马神经元树突棘密度随着动情周期雌激素水平的周期变化而发生相应波动,但具体参与调控树突棘密度发生波动的关键基因仍不清楚。为此,本研究使用RNA测序（RNA-seq）方法分别检测了处于发情前期（PE,循环雌激素达到最高水平）和发情期（ES,循环雌激素达到最低水平）的SD大鼠海马转录组,并通过实时荧光定量PCR（qRT-PCR）进行了验证。随后为了进一步了解所检测到的与雌激素调控相关差异表达基因的功能,特使用基因本体论（GO）和《京都基因与基因组百科全书数据库》（KEGG）对其进行注释。结果发现,在差异基因表达方面,比较处于PE期和ES期的大鼠,在其海马共检测到37个差异表达基因（DEGs）（FDR校正p值（q）<0.05）。基于GO和KEGG通路分析,筛选出的这37个差异基因主要参与调节神经元突起的生长,神经再生,树突棘形成,突触形成,突触可塑性,神经保护,神经递质传递,维持正常的认知过程,增强学习记忆力,神经元抗衰老能力,少突胶质细胞成熟和髓鞘形成,介导维生素A信号传导和AKT/ERK信号传导通路。比较大鼠PE期与ES期的基因表达结果表明,处于PE期的雌性大鼠的海马在雌激素的控制下出现转录组重组,并上调配体和受体,紧密连接蛋白复合物,细胞粘附分子以及和消化吸收相关蛋白的基因表达。增强PI3K-Akt信号通路、MAPK信号通路、Jak-STAT信号通路、神经营养蛋白信号通路等通路在PE期富集,表明这些通路中的基因表达在雌激素调控海马功能的非基因转录效应中起重要作用。而处于ES期的雌性大鼠,其海马中与免疫、信号转导、髓鞘形成和细胞发育等方面相关的基因表达水平上调,提示在低雌激素水平下这些基因的重要性。动物研究中常用卵巢切除（OVX）模型模拟女性更年期,并用外周补充雌激素的方法模拟更年期女性的雌激素替代疗法。基于上述研究结果发现正常雌性大鼠PE期和ES期的37个差异基因在参与雌激素调控海马功能中发挥着重要作用。但当外周卵巢分泌雌激素缺失时,大鼠海马又有哪些基因参与雌激素调控,以及其表达水平如何并不清楚。为此本部分研究通过对大鼠进行OVX清除外周循环雌激素,并在OVX后的不同时间点（6小时,24小时）通过颈部皮下注射的方法重新补充雌激素（10微克）以模拟PE期。使用RNA-seq进行检测基因表达,用qRT-PCR和western blot方法验证差异表达基因。结果发现,在对照组,OVX组和雌激素处理组海马中共鉴定出187个与雌激素调节相关的差异表达基因。经GO分析和KEGG分析发现,OVX引起变化的差异基因可能参与转录因子信号、脂质代谢过程、配体和受体相互作用、细胞粘附过程、细胞分化、免疫应答、生长发育等作用。OVX后补充雌激素引起变化的差异基因可能参与信号转导过程,调节神经元突起的生长,神经再生,树突棘形成,突触形成,突触可塑性,神经保护,神经递质传递,维持正常的认知功能,增强学习和记忆,增强免疫,抗衰老,神经肽信号传导和轴突髓鞘形成。此外,通过雌激素受体激动剂ERα（PPT）和ERβ（DPN）分别特异性得激活雌激素的受体ERα和ERβ而调节K1,Kcnj13,F5和Sostdcl基因的表达。雌激素和它的特异性受体激动剂可以分别激活ERα,ERβ和GPER,以调节海马中这些基因的mRNA水平。不同雌激素的受体激动剂PPT和DPN对海马mRNA水平的不同影响表明,通过使用特定的雌激素受体激动剂可以实现雌激素对这些基因表达调控的预期目的。男性与女性均可能受到抑郁情绪的影响,但女性患抑郁症的几率是男性的两倍,但其机理不详。啮齿类动物OVX后会出现抑郁样行为,而伴随OVX诱导的抑郁样行为而出现的海马基因表达的变化,可能在抑郁样行为的发生中发挥着至关重要的作用。在海马,应激相关基因的表达对不同慢性应激抑郁模型反应的性别差异并不太清楚,并且到底哪种抑郁动物模型可以更好的模拟抑郁症的性别差异也不太清楚。为此,本部分研究分别比较了亚慢性可变应激（SCVS）与慢性不可预见性温和应激（CUMS）抑郁模型对雌性和雄性SD大鼠的影响,从而评估这两种应激抑郁模型诱导雄性和雌性大鼠出现抑郁样行为的性别差异以及效率。并通过qRT-PCR方法,比较在这两种抑郁模型中,在PE组和ES组、OVX组和OVX+雌激素组实验中选择出的的基因（Htr7、Egr2、HDAC2、Robo2、Sgk2、Otx2、Pth2r和Npas4）的mRNA水平。实验结果表明,SCVS仅仅诱导雌性大鼠出现抑郁样行为,而CUMS仅仅诱导雄性大鼠出现抑郁样行。SCVS仅对雌性海马Npas4、Otx2、Robo2、Pth2r、Sgk2和雄性海马HDAC2的mRNA水平有显著影响。与SCVS相比,CUMS显著改变了雌性海马一个基因（Robo2）的mRNA水平。本研究首次证明,在研究抑郁行为性别差异的发生中,与CUMS模型相比,SCVS模型可能是更合适的模型,并且SCVS诱导的雌性大鼠的抑郁样行为可能与上述基因的转录激活有关。此结果将有助于在未来的研究中解释抑郁症性别差异的机理。