论文部分内容阅读
目的：本课题以α-细辛脑（ARE）为模型药物，建立聚山梨酯80修饰的脑靶向长循环纳米粒鼻用原位凝胶给药系统，以期找到突破血脑屏障的有效办法，使药物更好的透过血脑屏障转运入脑，达到脑内有效药物量的富集。 方法：首先建立了α-细辛脑的高效液相分析方法；以MPEG-PLGA为纳米载体，采用纳米沉淀法制备了聚山梨酯80修饰的α-细辛脑长循环纳米粒（T80-ARE-NPs）。分别采用单因素实验和Box-Behnken效应面法对制备工艺参数进行了筛选和优化；对纳米粒的包封率、载药量、外观、微观形态、粒径分布及Zeta电位等进行了制剂学评价；以黏度、形成凝胶的能力和持水力等指标，对凝胶基质浓度进行了筛选；以人工模拟鼻液为释放介质，分别对聚山梨酯80修饰的α-细辛脑纳米粒（T80-ARE-NPs）、α-细辛脑原位凝胶（ARE-Gel）、聚山梨酯80修饰的α-细辛脑纳米粒原位凝胶（T80-ARE-NPs-Gel）进行体外释药性能考察；进行初步药代动力学研究，评价T80-ARE-NPs-Gel的脑靶向性；运用小动物活体成像技术，通过比较示踪NPs-Gel和T80-NPs-Gel的裸鼠活体及离体组织的荧光强度，对其靶向性进一步进行验证。 结果：最终确定优化的T80-ARE-NPs制备工艺参数为：载体材料MPEG-PLGA在有机相中的浓度为11.35 mg·mL-1，MPEG-PLGA与α-细辛脑的用量比为5，乳化剂F68浓度为0.2％。按照优化工艺参数制备的纳米粒包封率为（87.50±1.72）%，载药量为（14.44±0.81）%，纳米粒的分散性良好，呈均匀球状，表面有明显的水化层，平均粒径为（95.82±3.41）nm，分散指数（0.148±0.03）、Zeta电位为（-26.4±2.1） mv。确定α-细辛脑纳米粒原位凝胶的基质浓度为0.5%，在生理状态下能立即发生相变由液态变为凝胶态。体外释放结果显示T80-ARE-NPs-Gel缓释效果良好。T80-ARE-NPs-Gel组的生物利用度为ARE组的2.04倍，明显提高了ARE的生物利用度。T80-ARE-NPs-Gel组脑组织峰浓度是ARE溶液的5.84倍，相对靶向效率为6.70，说明T80-ARE-NPs-Gel有良好的脑靶向性。小动物活体成像实验结果显示聚山梨酯80的修饰能显著增加脑靶向性。 结论：本文研究证实，T80-ARE-NPs-Gel能够增加α-细辛脑的溶解度，提高其生物利用度，并且具有较强的脑靶向性，为治疗脑部疾病的中药开发提供了新的思路与方法。