鸡矢藤环烯醚萜苷对尿酸性肾病大鼠的保护作用及机制研究

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尿酸性肾病(Uric acid Nephropathy,UAN)又称痛风性肾病,是由于血尿酸浓度过高,尿酸盐在肾脏沉积、结晶导致的肾脏损伤。本课题采用的鸡矢藤环烯醚萜苷(Iridiod Glycosides from Paederia Scandens,IGPS)是从鸡矢藤中提取的一类有效成分,其主要活性成份为鸡矢藤苷、鸡矢藤次苷、车叶草苷。我们的前期研究结果显示,鸡矢藤提取物对实验性高尿酸血症及痛风性关节炎均有明确的保护作用。本课题进一步研究了IGPS对尿酸性肾病大鼠的影响及其可能的作用机制。主要实验结果如下:1 IGPS对尿酸性肾病大鼠的保护作用采用灌胃给予促尿酸生成剂腺嘌呤(100 mg/kg, ig, qd×28d)和腹腔注射尿酸氧化酶抑制剂氧嗪酸钾(250 mg/kg, ip, qw)联合应用的方法制备大鼠尿酸性肾病模型。实验过程中每天观察各组大鼠的毛色、神态、摄食量、进水量、尿量和行为活动度等一般情况;造模0d、7d、14d和28d监测大鼠的体重变化情况;造模第5d起每天上午灌胃造模的同时,下午IGPS各剂量组(280、140、70 mg/kg )、别嘌呤醇(50mg/kg)及苯溴马隆(10mg/kg)灌胃给药,每天一次,直至造模结束。造模28d后检测各组大鼠血尿酸(UA)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr);计算肾指数;取肾脏,常规HE染色,采用光学显微镜观察肾脏的病理变化。结果显示,IGPS(280、140、70 mg/kg, ig, qd×24d)可明显改善尿酸性肾病大鼠的一般症状,可不同程度的增加尿酸性肾病大鼠的体重,降低血尿酸含量,改善肾功能,降低肾指数。肾脏光镜的病理结果显示,IGPS (280、140、70 mg/kg, ig,qd×24d)可减少肾组织内尿酸盐沉积,减轻肾脏组织的炎性细胞浸润及纤维化程度。提示IGPS对腺嘌呤和氧嗪酸钾所致尿酸性肾病大鼠有较好的保护作用。2 IGPS对尿酸性肾病大鼠的保护作用机制2.1 IGPS对尿酸性肾病大鼠黄嘌呤氧化酶活性的影响采用酶比色法测定上述尿酸性肾病大鼠的血清及肝脏组织黄嘌呤氧化酶(XO)的活性。结果显示,IGPS (280、140、70 mg/kg, ig, qd×24d )可显著抑制尿酸性肾病大鼠的血清及肝脏XO的活性。提示IGPS降尿酸作用可能与抑制尿酸性肾病大鼠血清及肝脏XO的活性有关。2.2 IGPS对尿酸性肾病大鼠尿酸代谢的影响采用磷钨酸法测定各组大鼠尿液尿酸、尿肌酐;测定各组大鼠尿液容积,并计算各组大鼠尿酸分级排泄率。结果显示,IGPS(280 mg/kg, ig, qd×24d)可显著提高尿酸性肾病大鼠的尿液尿酸水平,IGPS(280、140 mg/kg, ig, qd×24d)可促进尿酸性肾病大鼠的尿酸分级排泄。IGPS(280、140、70 mg/kg, ig, qd×24d)对尿酸性肾病大鼠的尿肌酐及尿液容积无明显影响。提示IGPS降血尿酸的作用可能与促进尿酸性肾病大鼠的尿酸分级排泄有关。2.3 IGPS对尿酸性肾病大鼠肾脏组织炎症因子的影响采用免疫组化法检测上述尿酸性肾病大鼠肾脏组织核因子-κB(NF-κBp65)及单核细胞趋化因子-1(MCP-1)蛋白的表达;采用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法检测MCP-1 mRNA的表达。结果显示,IGPS(280、140、70 mg/kg, ig, qd×24d)可显著降低尿酸性肾病大鼠肾脏组织NF-κBp65及MCP-1蛋白的表达,抑制NF-κB向核内转移,下调MCP-1 mRNA的表达。表明IGPS可有效保护炎症因子介导的肾小管间质的损伤,这可能是它发挥对肾脏保护作用的重要机制。2.4 IGPS对尿酸性肾病大鼠肾脏组织纤维化的影响采用免疫组化法检测上述尿酸性肾病大鼠肾皮质α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达;采用逆转录-聚合酶链反应法检测α-SMAmRNA的表达。结果显示,IGPS(280、140、70 mg/kg, ig, qd×24d)可抑制尿酸性肾病大鼠肾小管间质α-SMA蛋白的表达,下调α-SMAmRNA的表达。提示IGPS对尿酸性肾病大鼠肾脏纤维化具有明显的改善作用。结论:IGPS对腺嘌呤和氧嗪酸钾所致尿酸性肾病大鼠具有明确的保护作用,其机制可能与降低血尿酸、抑制黄嘌呤氧化酶活性、促进尿酸的分级排泄、减轻肾脏组织的炎症反应及改善肾脏组织的纤维化程度有关。
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