【摘 要】
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吡咯取代单吲哚不对称甲烷类化合物（SIM）即吲哚吡咯甲烷类化合物的开发是基于双吲哚甲烷类化合物,后者来源于十字花科蔬菜中的小分子化合物,SIM氧化成盐后得到带电荷的吡咯取代单吲哚不对称甲烷类化合物（SIM+）。实验表明,吲哚吡咯甲烷类化合物发挥细胞周期阻滞和细胞凋亡的生物学作用与双吲哚甲烷类化合物相当甚至更佳,具有明显的抗肿瘤效果。本文以吡咯取代单吲哚不对称甲烷类结构作为母核,在母核结构的基础上将
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吡咯取代单吲哚不对称甲烷类化合物（SIM）即吲哚吡咯甲烷类化合物的开发是基于双吲哚甲烷类化合物,后者来源于十字花科蔬菜中的小分子化合物,SIM氧化成盐后得到带电荷的吡咯取代单吲哚不对称甲烷类化合物（SIM+）。实验表明,吲哚吡咯甲烷类化合物发挥细胞周期阻滞和细胞凋亡的生物学作用与双吲哚甲烷类化合物相当甚至更佳,具有明显的抗肿瘤效果。本文以吡咯取代单吲哚不对称甲烷类结构作为母核,在母核结构的基础上将各个位点进行不同基团的取代,首先将SIM类化合物的合成方法进行优化,最后运用了以Yb（OTf）3为催化剂,以1,4-二氧六环为溶剂,室温搅拌30 min的条件得到了 17个结构新颖的SIM类化合物,然后在原始方法与新方法合成的所有SIM类化合物的基础上进行氧化成盐,合成了 19个结构新颖的SIM+衍生物。这些化合物结构均经过1H-NMR、13C-NMR和HR-MS的表征。根据癌细胞凋亡活性评价结果,分析并总结了氧化成盐后的新颖的吡咯取代不对称单吲哚甲烷类化合物衍生物的构效关系:1)在苯环上用三氟甲基进行单取代修饰而吲哚环和吡咯环上都没有取代基修饰时,苯环4位为三氟甲基取代时抗肿瘤活性比3位为三氟甲基取代时的要优;2)在苯环上保留4-CF3,吲哚环上引入供电子基团不利于抗肿瘤活性的保持,引入中性基团有利于其活性的保持,而引入吸电子基团则有利于其活性的增强;3)在吡咯环上引入取代基则不利于其抗肿瘤活性的保持,最终会导致抗肿瘤活性大大降低;其他的一些有潜力候选药物的构效关系和新的化合物骨架正在进一步探索研究中。基于吡咯取代单吲哚不对称甲烷类化合物衍生物的多样性结构修饰以及根据三阴性乳腺癌细胞的凋亡活性评价,经过综合分析研究后最终优化出多个对三阴性乳腺癌细胞具有显著促凋亡活性的先导化合物,活性较好的如XS-704,更优的有XS-891、XS-929等。这些化合物不仅合成原料简单易得,而且具有显著的抗肿瘤活性,有望为临床治疗三阴性乳腺癌提供更多优秀的候选先导化合物。
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