雷公藤内酯醇（Triptolide，T1），又称雷公藤甲素，主要为天然植物雷公藤中所提取得到的一类二萜环氧化合物。具有抗肿瘤、免疫抑制、抗炎等多种药理活性，但存在水溶性差、毒性大、治疗窗窄等缺点。本课题对雷公藤内酯醇进行结构修饰，以期保留其抗肿瘤活性的同时降低其毒性，扩大其临床应用的可能性。实验针对雷公藤内酯醇C14位羟基进行结构修饰，合成得到16个新型雷公藤内酯醇衍生物(T27-T42)并对其进行体外抗肿瘤活性及细胞毒性研究。主要研究内容如下：
　　1.应用多种酰氯化合物对T1的C14位羟基进行酯化修饰，在DMAP、TEA为催化剂的条件下，室温反应，后经萃取、硅胶柱层析纯化，析晶得到16个雷公藤内酯醇新型衍生物T27-T42，并通过IR、1H-NMR及MS等技术进行结构表征及鉴定。
　　2.采用MTT法评价T27-T42对人肿瘤细胞株K562（慢性粒细胞白血病细胞）、HL-60（急性早幼粒细胞白血病细胞）、HepG2（肝癌细胞）、Hela（宫颈癌细胞）、MCF-7（乳腺癌细胞）、HCT116（直肠癌细胞）、Sw620（人结肠癌细胞）的增殖抑制作用。
　　结果显示T27-T42对这七种肿瘤细胞有着不同程度的增殖抑制作用，其中HCT116的IC50值主要分布于9.00μM-39.00μM之间，Sw620的IC50值均大于100μM，而余下5种肿瘤细胞的IC50值则在0.10μM-0.50μM之间。T1的IC50值在0.038μM-1.25μM，从IC50值可初步发现雷公藤内酯醇新型衍生物相比于T1对肿瘤细胞的增殖抑制活性稍有降低。
　　结果还显示衍生物T27-T42对结肠癌类肿瘤细胞（HCT116细胞、Sw620细胞）抑制作用较差（IC50值大于20μM），而对血液病类、肝癌、宫颈癌、乳腺癌等细胞均有较强的抑制作用（IC50值小于20μM）。结合T27-T42的结构特征及活性数据，T1的C14位羟基进行酯化修饰后，不同取代基对T1衍生物体外抗肿瘤活性的影响总结如下：
　　(1)取代基中吸电子基团（如硝基，氟）取代数目增加，其抗肿瘤活性也相应增强；(2)杂环取代的抗肿瘤活性优于硝基、苯环取代，而肉桂酰氯类取代抗肿瘤=活性最差。其中杂环取代时，呋喃类衍生物抗肿瘤活性优于噻吩类，苯环间位取代抗肿瘤活性要强于对位取代；(3)连接大分子脂溶性基团时，将很大程度降低其抗肿瘤活性；(4)酰氯类酯化衍生物的抗肿瘤活性要优于磺酰氯类酯化衍生物。
　　3.采用MTT法测定T1新型衍生物T27-T42以及T1对SV40MES13（小鼠肾小球系膜细胞）的增殖抑制作用。
　　结果表明T1的IC50值为0.06μM，而衍生物T27-T42的IC50值在0.26μM-1.05μM范围内，表明所得衍生物的细胞毒性较T1均有明显降低。
　　综合抗肿瘤活性数据与细胞毒性数据分析比较可初步发现，在衍生物T27-T42中，大多数衍生物抗肿瘤活性越高，其毒性也相对越高；而杂环类在衍生物T27-T42中具有抗肿瘤活性最高且毒性最低的特点，其实际应用价值最高。
　　综上所述，综合其抗肿瘤活性及细胞毒性，16个新型衍生物中T29、T32、T34、T37、T39、T41、T42有着相对较高的应用价值，其细胞毒性较T1有明显降低，且抗肿瘤活性与T1相比只是有所降低，仍具有较高活性。本课题的研究不仅得到了多个活性良好且毒性较低的新型雷公藤内酯醇衍生物，为雷公藤内酯醇的结构修饰提供了新的思路，同时也能为其他药物的结构修饰提供借鉴和参考。