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近年来大量研究表明炎症因子在介导、扩增，延续急性肺损伤过程中起到极为重要的作用。白介素-6(IL-6)与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，实验证明这两类炎症因子在急性肺损伤病人与动物的肺泡灌洗液中高表达。虽然目前已成功开发出用于治疗风湿性关节炎(RA)和炎症性肠道疾病(IBD)等慢性炎症的抗细胞炎症因子生物制剂，如依那西普、英利昔单抗（人类TNF-α单克隆抗体）以及阿那白滞素（重组人的IL-1受体拮抗剂）等等。然而，这些蛋白药物存在细胞活性低、稳定性差、半衰期短、口服生物利用度低，价格昂贵等诸多因素限制了其发展。因此，我们可以通过开发小分子抑制剂抑制炎症因子(如IL-6，TNF-α)作为治疗急性肺损伤的一种经济的、有效的方案。 本文基于两类不同天然产物结构作为抗炎药物先导，经过活性母核的拼合以及结构修饰和改造，设计与合成了两类先导物的结构类似物，经体外抗炎活性筛选，获得高活性的候选抗炎药物。 本课题组多年致力于姜黄素的结构改造研究，在此领域取得了一定的成果，合成和报道了许多含有不同母核，结构新颖的单羰基姜黄素类似物。特别是含环己酮骨架，结构对称的单羰基姜黄素类似物C66，目前我们已经完成了C66初步的临床前评价，为了获得活性更好，安全性更高的抗炎候选药物，我们以C66为先导，设计并合成了31个不对称的C66类似物。大部分化合物都能显著的抑制LPS诱导的IL-6和TNF-α的表达。其中，4b2、4b3与4b8展现出极高的抗炎活性，尤其是邻位含硝基的C66类似物4b2对IL-6和TNF-α表现出最好的抑制活性，IC50分别达到了1.74μM和1.89μM。 许多天然产物，如白藜芦醇、查尔酮等，均具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化等多种药理作用，我们参考Pingaew等人通过对查尔酮与香豆素杂合以及结构修饰，得到了活性更佳的新化合物的设计思路，将白藜芦醇与查尔酮的活性母核进行骈合及后续的结构，设计并合成了20多个氮杂白藜芦醇并查尔酮类化合物。抗炎活性筛选结果表明大部分化合物对IL-6都有较好抑制作用，其中5h、6b、6c、6d、6e对IL-6和TNF-α的抑制抑制效果最好，具有良好的剂量依赖关系，而且具有良好的安全性，特别是化合物6b，体内抗炎活性结果显示6b可以显著改善LPS诱导的急性肺损伤老鼠肺组织的损伤。此外，化合物6b还能有效抑制LPS处理过的Beas-2B细胞中多种炎症因子(IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-33)的mRNA的表达。 综上所诉，本文共主要设计并合成了两类以天然产物为先导的抗炎化合物，共计50多个化合物。首先，所合成的化合物均经ESI-MS、1HNMR及13CNMR确认其结构特征。我们也对所有合成的化合物进行了体外抗炎活性筛选及构效关系研究，结果表明，大部分化合物都可以有效地抑制IL-6和TNF-α两种炎症因子的表达;最后，还选取活性最佳的几个化合物进行了抗急性肺损伤体内活性和安全性评价，结果表明化合物均具有显著的体内抑制活性。