论文部分内容阅读
丁烯内酯是一大类重要的天然和人工合成的生物活性分子。γ-丁烯内酯结构单元广泛存在于天然产物中,也是天然产物的重要合成中间体。丁烯内酯类化合物具有广泛的生物活性,在医药及农药等方面有广泛应用,开发应用前景广阔。丁烯内酯类化合物的全合成、类似物的合成以及生物活性研究长久以来倍受关注。本文基于β取代和α，β双取代的γ丁烯内酯,设计合成了新型的γ取代丁烯内酯类化合物：卢帕他定类似物、罗非昔布衍生物、氯西加酮及其类似物以及其他γ取代的丁烯内酯衍生物,并对所合成化合物的相应生物活性进行了评价。具体研究工作如下：一、以抗组胺药卢帕他定为先导,根据电子等排原理,设计合成了系列新型包含丁烯内酯结构单元的卢帕他定类似物。共合成卢帕他定类似物20个,其中新化合物18个,并通过NMR, HRMS和IR等波谱学方法对其结构进行了确证。通过组胺诱导的离体豚鼠回肠收缩试验对所合成的部分化合物的抗组胺活性进行了评价,所评价化合物均表现出了抗组胺活性,、其中化合物7,8a和8g表现出了良好的抗组胺活性,均好于阳性对照药氯雷他定,其中化合物7优于对照药地洛他定。初步的构效关系研究发现,丁烯内酯环的引入对三环类抗组胺药的活性有利。最终从所合成的化合物中筛选出了化合物7,8a和8g作为抗过敏药物研发的候选化合物。二、罗非昔布的心血管不良反应可能是由于其内酯环结构的5位碳在体内被氧化的代谢物毒性所致。基于这一研究结果,以罗非昔布及其两个类似物为先导,本论文通过一步插烯缩合的方法设计并合成3个系列48个5位亚烷基取代的罗非昔布衍生物,所合成的化合物均未见有文献报道。用COX(ovine) Inhibitor Screening Assay Kit的方法对所合成部分化合物的选择性COX-2抑制活性进行了评价,结果表明部分化合物表现出了选择性COX-2抑制活性,其中化合物Ⅱ-3的选择性COX-2抑制活性好于阳性对照罗非昔布。上述结果表明,所发现新化合物既有选择性的COX-2抑制活性也能够避免其在体内产生心脑血管毒性的5位氧化代谢产物。除此之外,通过MTT试验评价了部分化合物对前列腺癌细胞的细胞毒活性。结果表明,化合物Ⅱ-3,Ⅱ-6,Ⅱ-7,Ⅱ-11,Ⅱ-12,Ⅲ-3,Ⅲ-11,Ⅲ-16对前列腺癌细胞的IC50值均小于50μM,其中化合物Ⅱ-7的IC50值约12.5μM,化合物Ⅱ-12的IC50值约15μM,化合物Ⅲ-3的IC50值约20μM,化合物Ⅲ-11、Ⅲ-16的IC50值约22μM,而罗非昔布对照药及其2个卤素取代基的类似物均没有表现出对前列腺癌细胞明显的细胞毒活性。通过上述研究筛选出了两个有进一步研究价值的候选化合物。三、以异戊烯酸为起始原料通过一系列反应合成四个系列的新型3,5-取代-γ丁烯内酯类小分子化合物。评价了部分化合物的抗菌活性、细胞毒活性。部分化合物表现出中等的抗菌活性和细胞毒活性,其中化合物1d表现出中等的抗金黄色葡萄球菌活性,MIC值40μg/mL。化合物9’d对Ec9706细胞表现出了较好的抑制活性,IC50值39.39μg/mL,与阳性对照药5-氟尿嘧啶(IC50=37.74μg/mL)想当。四、以3-甲氧基呋喃酮为原料,通过水相一步插烯缩合对3-取代的丁烯内酯药物分子氯西加酮的合成工艺进行了研究,且通过结晶的方法可得顺反选择比例大于96%(反/顺)的产物。探索了手性诱导条件下的非对映选择性合成,反/顺值约50%。除此之外合成了12个氯西加酮的类似物及其他们的非对映异构体,其中6个类似物为新化合物。总之,通过上述研究工作,设计合成了多个系列共116个新型的多取代γ丁烯内酯类衍生物,其中新化合物105个。通过活性筛选发现,具有进一步研究价值的抗组胺药物候选化合物3个,选择性COX-2抑制剂1个,并且该化合物既有选择性的COX-2抑制活性,同时有可能避免罗非昔布的心脑血管毒副作用；抗前列腺癌增生活性候选化合物5个。为开发具有自主知识产权的新药奠定基础。