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伊潘立酮(iloperidone)是混合型多巴胺D2/5-羟色胺5-HT2A受体阻断剂,属非典型抗精神病药,临床用于治疗成年人精神分裂症。本文在结合文献报道的基础上对伊潘立酮的合成新路线进行了研究,以(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐为原料,经过肟化、环合、N-烷基化、Mitsunobu反应4步合成伊潘立酮,同时对反应时间、反应温度、溶剂选择、物料投料比、催化剂等因素对反应收率的影响进行了讨论,确定最佳工艺条件：肟化反应在乙醇中回流反应10h得到(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮肟盐酸盐,收率83.0%；闭环反应在5%的氢氧化钠水溶液中进行,回流1h得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异嗯唑,收率94.5%；以廉价的3-氯丙醇为烷化剂,乙腈为溶剂,碘化钾催化下进行N-烷基化反应,回流24h得到6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异嗯唑,收率79.1%；在偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦作用下,6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异嗯唑与4-羟基-3-甲氧基苯乙酮在冰浴条件下发生Mitsunobu反应得到伊潘立酮,收率75.7%。该路线总收率达47.0%,操作简便、收率良好、产品纯度高,具有较好的工业应用价值。在合成伊潘立酮的新方法中,关键步骤是6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异嗯唑与4-羟基-3-甲氧基苯乙酮发生Mitsunobu反应。按此法选取苯环上具有不同取代基的亲核试剂合成了一系列伊潘立酮类似物,并考察了不同取代基对Mitsunobu反应的影响,发现反应收率受到不同取代基对亲核试剂电子效应和空间效应的共同影响。此外,本文对所合成的伊潘立酮类似物进行了抗精神分裂生物活性体外筛选,依据所得的初筛结果,进行了初步的构效关系分析。上述主要化合物经1H-NMR、HRMS确证结构。