论文部分内容阅读
背景与目的DNA错配修复(mismatch repair, MMR)基因在维持基因组稳定性中起关键作用。大部分的遗传性结直肠癌由MMR基因种系突变引起,即遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC)。另外有10-15%的散发性结直肠癌是由错配修复基因hMLH1表遗传学失活所致。MMR功能障碍导致的结直肠癌表现为微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)。既往研究表明,在HNPCC家族中,男性突变携带者患结直肠癌的风险高于女性突变携带者;在中国人HNPCC家系中也发现了类似情况。这种HNPCC发病率上的性别差异可能与雌激素有关。有研究报道绝经后雌激素替代治疗能降低MSI阳性结肠癌风险,因此推测雌激素可以预防MMR功能缺陷引起的结直肠癌。事实上,近年来大量临床研究已证实,雌激素对结直肠癌可能有预防作用,但是其机制仍不明确。根据以上临床现象,可以假设:雌激素可能通过影响结直肠细胞的MMR基因表达和功能来预防结直肠癌的发生。但迄今尚无研究雌激素对结肠上皮细胞MMR基因表达影响的报道。因此本实验研究了正常人血清雌激素水平与结肠上皮细胞中两种代表性的MMR基因(hMLH1、hMSH2)表达水平的关系,为这一假说提供证据。材料与方法共选取结肠镜检查正常的健康人42例。于结肠镜检查前半小时抽血测定其血清雌二醇(estradiol, E2)水平。结肠镜下于右半结肠取肉眼观正常的结肠粘膜组织,用于提取总RNA进行半定量RT-PCR,及经甲醛固定、石蜡包埋后用于免疫组化染色,分别评定hMLH1、hMSH2基因的mRNA相对表达量和蛋白免疫组化染色阳性指数(positivity index, PI)。然后分析血清E2水平与结肠粘膜hMLH1和hMSH2表达量的关系。结果正常人血清E2水平与结肠上皮细胞hMLH1基因的表达量之间存在双峰曲线关系,三次方程模型为描述这一关系的最佳模型,且这一模型在女性受试者中更显著。当血清E2≥45 pg/ml时,hMLH1的表达量与血清E2水平呈强正相关。但血清E2水平与hMSH2表达量之间无关联。结论E2能增强结肠上皮细胞hMLH1的表达,但E2对结肠上皮细胞hMSH2的表达无明显影响。雌激素对结肠细胞MMR系统的影响可能是雌激素预防结直肠癌作用的一种新机制,而低雌激素水平下MMR表达与细胞增殖的不平行可能导致结肠癌的发生。