获得性免疫缺陷症自上世纪80年代被报道以来在全球迅速蔓延，逐渐成为一个困扰全球的公共卫生问题和社会问题。至今还没有能够彻底治愈HIV-1感染的治疗手段。药物治疗受到病毒耐药性的限制，疫苗设计也始终不成功。在药物治疗方面，寻找新的治疗靶点，设计新型抗病毒药物是目前研究的热点。在疫苗设计方面，更深入地探究HIV-1的病毒学特征，了解病毒与疾病进程的关系，将为设计艾滋病疫苗提供信息。Vif (viral infectivity factor)是HIV-1的辅助蛋白之一，在病毒的复制和扩增中发挥重要功能。作为接头分子，Vif与人体内的CBF-ElonginB-ElonginC-Cullin5-Rbx复合物形成E3泛素连接酶，诱导宿主限制因子APOBEC3G(A3G)被蛋白酶体降解。当被Vif缺陷型病毒感染时，宿主细胞内的A3G可有效包装进入出芽的HIV-1颗粒中，并在下一轮感染中诱发针对病毒新生负义链cDNA的脱氨基作用，从而使病毒基因组上产生大量错义突变，提前终止病毒蛋白转录。A3G-Vif-E3复合物因此被认为是抗HIV-1抑制剂作用的潜在靶点。本文的第一部分通过计算机辅助药物设计和虚拟筛选得到了先导化合物VEC-5，并在细胞水平考察了VEC-5的抗病毒活性。结果显示，VEC-5能够干扰Vif介导的A3G降解，提升细胞和病毒颗粒中A3G蛋白的水平，从而降低病毒的感染性，抑制病毒扩增。免疫共沉淀和蛋白结合实验表明，VEC-5直接阻碍了Vif和ElonginC蛋白的相互作用，干扰A3G-Vif-E3复合物的形成。VEC-5是第一个作用于Vif与ElonginC相互作用的小分子抑制剂。以VEC-5为先导物，本文对其分子结构进行系统性优化，设计合成了207个化合物，并考察了它们的抗病毒活性。构效关系研究表明，VEC-5两侧的疏水结构对活性至关重要。萘基与ElonginC的Tyr76形成π-π相互作用，是VEC-5与靶点结合的重要作用力。将萘环替代为取代苯环，或将左侧苯甲酰基的苯环替换为吡啶环都将使活性显著下降。当萘环替换为芳甲胺后，化合物活性得到恢复。从结合模式可看出，芳甲胺的芳环伸入结合口袋，保持了与Tyr76的π-π作用，是保留化合物活性的原因。另外，在保持化合物两侧芳环相对位置不变的前提下取代基位置对调对活性没有影响。最后，VEC-5中氮茚母核的改造对活性影响不大，主要起到固定分子的空间构象的作用。这些研究揭示了VEC-5的作用机制，为开发新型抗HIV-1抑制剂提供了信息。HIV-1进入机体后，病毒载量在短时间内迅速上升，达到峰值后开始下降并逐渐趋于稳定，于6个月之内达到调定点（set point）。作为病毒的基本性质之一，适应性（fitness）被认为是影响病毒传播和疾病发展的重要因素。适应性较低的病毒在机体内引起的病毒载量可能较低，疾病的发展速度也可能较慢。但是，疾病发展进程中适应性的变化规律仍有待完善。本文的第二部分比较了来自感染者体内的奠基者病毒（transmitted/founder，T/F）、感染后6个月（6mo）和两年（2yr）的病毒，尝试寻找适应性与病毒载量及疾病进程间的关系，探究复制适应性的变化规律。以14位感染者为样本，我们构建了12对T/F和6mo，以及2对T/F和2yr病毒，并通过竞争性培养检测了它们的适应性差异。其中，9位感染者的T/F在第一轮竞争性培养中即胜出，几乎完全取代了对应的6mo病毒，说明T/F的复制适应性远高于6mo病毒。2位感染者（CH42、CH77）的T/F与6mo病毒在第一轮培养中适应性相当。但经过几次传代后，T/F最终压制了6mo的生长。即便在初始感染时6mo病毒量远高于T/F的情况下，T/F也显示出了明显的适应性优势，暗示病毒在急性感染期适应性急剧降低，6mo病毒的低适应性可能对维持低调定点病毒载量起着重要作用。同时，竞争性培养的结果显示，我们检测的两个2yr病毒的适应性均高于对应的T/F。T/F与2yr的混合病毒在CD4阳性T细胞中扩增3天后，培养上清中已检测不到T/F，全部是2yr病毒。这些结果表明某些病毒在慢性感染期向适应性更强的方向进化，使病毒能有效地抵御免疫反应的选择压力，维持较高的病毒载量，最终发展为艾滋病。根据这些结果，我们尝试提出了病毒适应性在疾病进程中的U型变化模式，即病毒适应性在急性感染期呈下降趋势，进入慢性感染期后开始反弹，并最终超越T/F时的适应性。病毒复制适应性变化规律的研究为预测感染者的疾病进展，设计合理的疫苗及免疫程序提供了理论依据。