研究背景腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm,AAA）是慢性炎症性疾病,调节炎症相关基因表达是预防AAA的一种很有前景的策略。许多研究通过基因敲除/敲入或病毒转染（如慢病毒、腺相关病毒、腺病毒转染）调控炎症相关基因表达,从而改善AAA;此外还有研究表明注射炎症因子受体的单克隆抗体可以抑制AAA。但是,基因编辑工具和单克隆抗体价格昂贵,长期注射病毒或单克隆抗体会产生耐受降低疗效,并且基因编辑仍存在伦理争议。以上问题限制了这些方法在临床中的应用。既往研究表明,内源性代谢产物在各种病理过程中起关键作用。这种天然化合物成本低,易大量合成,其衍生药物已进入到许多疾病领域的临床研究中。代谢产物有可能成为一种新型低成本的AAA治疗方法,为探索这种可能,我们寻找可用于治疗AAA的代谢产物,并证明其在AAA中的作用。近期有研究发现,在炎症介质刺激下,巨噬细胞代谢产物衣康酸盐（itaconate）有明显上调,并且可以反馈性抑制巨噬细胞炎症反应,敲除生成衣康酸盐关键酶的编码基因免疫应答性基因-1（immune responsive gene-1,Irg1）可以促进巨噬细胞炎症因子分泌;在银屑病、脓毒血症和缺血再灌注损伤模型中,给予小鼠衣康酸盐治疗可以起到抗炎作用。衣康酸盐在调节炎症性疾病过程中的炎症反应具有至关重要的作用,然而衣康酸盐在AAA发生发展过程中的作用尚不清楚。基于我们前期发现在小鼠AAA组织中,衣康酸盐含量有明显上调,我们猜想衣康酸盐可能在AAA过程中也能起到抗炎作用。在本研究中,我们探讨了衣康酸盐对AAA形成的作用及其机制。研究方法1.衣康酸盐/Irg1在AAA和正常主动脉中的差异分析:实时定量聚合酶链式 反应（real-time quantitative polymerase chain reaction,rt-qPCR）、Western blot、免疫组化检测人和小鼠AAA中Irg1和Nrf2表达;构建小鼠AAA模型,液相色谱-质谱法（liquid chromatograph-mass spectrometry,LC-MS）方法检测小鼠 AAA中衣康酸盐含量。2.探索补充衣康酸盐和抑制衣康酸盐生成对小鼠AAA形成的作用:腹腔注射衣康酸盐和敲低Irg1,分析成瘤率、死亡率、腹主动脉最大直径、弹力纤维降解、巨噬细胞浸润和炎症因子表达情况。3.探索衣康酸盐对AAA的作用机制:小鼠腹腔巨噬细胞、小鼠Raw264.7细胞中补充衣康酸盐和敲低Irg1,检测炎症因子表达,以及下游Nrf2的表达情况,并探索Nrf2在AAA中的作用。结果我们发现衣康酸盐抑制小鼠AAA形成,而Irg1敲低作用相反。在机制上,衣康酸盐通过Keap1烷基化激活Nrf2,抑制炎症因子生成,抑制AAA形成。结论衣康酸可以通过抑制血管炎症抑制AAA的形成,可能成为AAA新的治疗方法。