【摘 要】
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β-内酰胺类抗生素由于具有高水平的活性和良好的耐受性，被广泛用于治疗细菌感染。自从发现青霉素以来，很多其它类型的β-内酰胺类抗生素，例如头孢菌素类和碳青霉烯类，以及这些家族的许多半合成成员已被引入临床。作为在抗生素存在下存活的主要方法之一，耐药菌可以产生β-内酰胺酶，这种酶能够水解β-内酰胺环中的酰胺键从而使其失活。在β-内酰胺酶众多种类中，A类酶在临床中最为常见，并且在革兰氏阳性和阴性菌属中都可
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β-内酰胺类抗生素由于具有高水平的活性和良好的耐受性，被广泛用于治疗细菌感染。自从发现青霉素以来，很多其它类型的β-内酰胺类抗生素，例如头孢菌素类和碳青霉烯类，以及这些家族的许多半合成成员已被引入临床。作为在抗生素存在下存活的主要方法之一，耐药菌可以产生β-内酰胺酶，这种酶能够水解β-内酰胺环中的酰胺键从而使其失活。在β-内酰胺酶众多种类中，A类酶在临床中最为常见，并且在革兰氏阳性和阴性菌属中都可存在。β-内酰胺酶抑制剂的开发是治疗抗生素耐药性感染的有效方法。
L-脯氨酸具有良好的药代动力学性质，其已被发现是β-内酰胺酶抑制剂的潜在骨架。在本文中，通过计算机虚拟筛选的方法，一系列L-脯氨酸衍生物被确定为潜在的β-内酰胺酶抑制剂。在打分较高的化合物列表中，选择了十个较有希望的候选化合物1-10进行了合成。使用琼脂稀释法，根据抗生素的最小抑制浓度(MIC)来评价合成的化合物对耐药菌(分别表达CTX-M，KPC-2和青霉素酶)的作用。获得的结果表明，这些耐药菌对头孢他啶，美罗培南和氨苄西林的MIC值随着最有效的化合物7的存在而减少2至4倍。为了解抑制机制，对其与酶之间的氢键作用、疏水作用和静电作用进行了计算和分析。对化合物7作为新型、不含β-内酰胺环的β-内酰胺酶抑制剂的鉴定有助于对具有临床相关性的有效抑制剂的进一步开发。
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