【摘 要】
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冠心病是一种由遗传因素和环境因素共同作用的复杂疾病,世界范围内高发病率和高死亡率的疾病之一。全基因组关联分析已经发现与冠心病相关联的大量基因位点,但是这些确定的位点仍无法解释相当大比例的疾病变异。而综合代谢组是生物体内源性代谢物的总和,是环境因素与基因组-转录组-蛋白质组相互作用的下游最终产物;表观遗传修饰作为连接外部环境与内部遗传变异的桥梁,二者可能为疾病的发生发展提供机制上更深层次的理解和补充
【基金项目】
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国家自然科学基金（81872934）; 国家自然科学基金（81673514）; 广东省重点领域研发计划“精准医学与干细胞”重大科技专项（2019B020229003）; 广东省科技计划项目（2017B030314041）; 广东省人民医院高层次人才团队建设项目（Y012016026）; 广东省人民医院高层次人才团队建设项目（Y012018085）
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冠心病是一种由遗传因素和环境因素共同作用的复杂疾病,世界范围内高发病率和高死亡率的疾病之一。全基因组关联分析已经发现与冠心病相关联的大量基因位点,但是这些确定的位点仍无法解释相当大比例的疾病变异。而综合代谢组是生物体内源性代谢物的总和,是环境因素与基因组-转录组-蛋白质组相互作用的下游最终产物;表观遗传修饰作为连接外部环境与内部遗传变异的桥梁,二者可能为疾病的发生发展提供机制上更深层次的理解和补充。为此,本研究拟在大规模中国冠心病患者临床随访队列中,应用广泛靶向代谢组学及脂质组学研究发现并验证血浆中的代谢物及脂质分子对于疾病进展和严重程度的影响及预测价值,确定其中的关键代谢通路;进一步地,拟通过对中国冠心病患者的血脂水平进行全表观基因组关联性研究,发现中国人群中影响血脂水平和脂质性状的Cp G位点,并进一步地分析候选位点与冠心病疾病严重程度和临床终点事件中的中介效应,以探究DNA甲基化在疾病进展和预后中的潜在作用机制。首先,在942例中国冠心病患者中,冠心病患者根据临床特征和检查指标被进一步地分型为稳定性冠心病（SCAD）,不稳定型心绞痛（UA）以及心肌梗死（MI）。我们比较SCAD vs.UA以及UA vs.MI以观察从动脉斑块稳定转变到不稳定继而发生斑块破裂心肌缺血事件中的血浆综合代谢组学的变化和特征,共分别鉴别出72和88个代谢物/脂质分子发现显著改变（P<0.05）。其中,甘油磷脂代谢途径以及半胱氨酸和蛋氨酸代谢途径是关键失衡通路。此外,将代谢和脂质组学特征与传统的危险因素结合起来建立CAD亚型的诊断预测模型。联合11种独立代谢物/脂质分子和4种传统风险因素的模型区分不稳定心绞痛和心肌梗死两种亚型（C-statistic=0.823,95%CI 0.783-0.863）与仅为传统风险因素构建的预测模型（C-statistic=0.758,0.712-0.810）相比较,具有更好的预测效能。此外,在953例冠心病患者组成的队列中基于高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、总胆固醇（TC）和总甘油三酯（TG）这四个传统血脂指标的全表观基因组关联性研究。总共发现了49个Cp G位点与血脂水平显著相关（P<6.88E-08）,其中值得注意的是,DHCR24上的cg17901584以及SREBF2上的cg15128785同时与LDL-C和TC显著相关（P<6.88E-08）;CPT1A上的cg00574958与TG呈显著的负相关;ABCG1上的cg06500161与HDL-C呈显著负相关的同时和TG呈显著正相关（P<6.88E-08）;ABCA1上的cg15659943与HDL-C呈负相关（Estimate:-0.11±0.02,FDR=0.0023）的同时和TG呈正相关（Estimate:0.06±0.011,FDR=0.024）。通路分析结果显示,Cp G所在的基因多富集在脂质相关通路,尤其是胆固醇的逆转运途径。最后,生物学功能的探索性研究提示这些与脂质相关Cp G位点在免疫细胞和造血干细胞中富集于增强子或活性转录区域。整合基因表达数据发现,cg06500161与ABCG1,cg00574958与CPT1A,cg17901584与DHCR24基因表达均表现出显著负相关。中介效应分析显示,多个与HDL-C相关的Cp G位点DNA甲基化联合起来可以解释至少19%的疾病严重程度风险和76%的临床终点事件风险。综上所述,本研究为冠心病严重程度及其进展提供了有效的生物标志物,并基于特征代谢物和脂质分子建立的预测模型显著地提高了传统风险因素所构建的模型的预测效能,血浆综合代谢谱分析有助于冠心病不同临床阶段的风险分层。另外,为揭示表观遗传变异、血浆脂质水平和不良临床预后之间的关联提供了基因靶点和脂质代谢分子标志物。
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