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背景和目的：BRCA1(MIM#113705)和BRCA2(MIM#600185)基因的胚系突变使女性患乳腺癌和卵巢癌的风险明显增加，一些国家已经开展针对适当人群进行的遗传风险评估与遗传检测。为更全面地确定这两个基因在中国高危乳腺癌家族中的突变发生情况，以及与临床、病理特征的关系，从而有助于在中国大陆确立乳腺癌遗传风险评估系统，帮助制定适合于中国人群的BRCA1遗传检测策略，我们联合国内多家乳腺癌临床医疗中心开展了此项研究。对象与方法：研究的入选标准为：(1)家族性乳腺癌：家系中至少有2个一级或二级亲属患原发性乳腺癌(包括研究病例在内)，不论其发病年龄；(2)早发性乳腺癌：病例乳腺癌发病年龄≤35岁，不论其家族史情况如何。(3)散发性乳腺癌对照：发病年龄＞35岁，报告没有乳腺癌／卵巢癌家族史。(4)健康对照：没有恶性肿瘤病史及家族史。共有288个独立的汉族乳腺癌家族入选，其中家族性乳腺癌139例，早发性乳腺癌170例，早发同时伴有家族史者21例。共有247例同时接受了BRCA1和BRCA2基因的检测，应用的是PCR-变性高效液相色谱分析(DHPLC)-DNA测序的方法，其中家族性者119例，早发性者148例，既是早发又有家族史者21例。另外的41例是我们最早研究中涉及的病例，仅接受了BRCA1基因的检测，应用的是PCR-单链构象多态(SSCP)-DNA测序的方法。对检测中发现的重复出现的BRCA1基因突变在426例散发性乳腺癌病例和564例健康对照人群以及患者家属中进行特异位点的检测。对发现携带有相同突变的个体选取5个与BRCA1基因连锁的标记(D17S855、D17S1322、D17S1323、D17S1326和D17S1327)进行单倍型分析。对有一级亲属患乳腺／卵巢癌但BRCA1／2基因突变检测阴性的个体应用多重连接依赖的探针扩增技术(MLPA)进行BRCA1基因组重排的检测。结果：共在23个独立的家族中发现有19种疾病相关性突变，13种(17个)位于BRCA1基因，6种位于BRCA2基因。多数是未曾有过报道的突变。在同时接受了BRCA1／2基因突变分析的病例中，148例早发性乳腺癌病例的BRCA1／2基因突变携带率为8.8％，119例家族性乳腺癌病例的BRCA1／2基因突变携带率为11.8％，21例同时有乳腺或卵巢癌家族史的早发病例的BRCA1／BRCA2基因突变率高达33.3％。检测中发现有两种重复出现的突变——BRCA1 1100de1AT和BRCA15589de18，分别出现于3个独立的乳腺癌家系，占所发现BRCA1突变的35.3％。进一步检测发现一例BRCA1 1100de1AT突变携带者的患病亲属也携带相同的突变。在健康对照中发现1例BRCA1 1100de1AT突变携带者，在散发性乳腺癌病例中发现有2例BRCA1 5589de18突变携带者。对这些相同突变携带者进行的等位基因型分析提示在多数携带相同突变的个体中有相似的等位基因型，仅在少数个体中有单个位点的差异。MLPA检测中未发现有大的BRCA1基因组重排事件。临床和病理特征分析发现，报告有乳腺／卵巢癌以外恶性肿瘤家族史者中，BRCA1基因突变携带约16.7％，其中有胃癌家族史者高达37.5％(P=0.051)。BRCA1相关的乳腺癌更容易表现为有高的肿瘤学分级、C-erbB-2／neu阴性和ER、PgR、C-erbB-2／neu三者同时阴性。结论：这是目前最大规模、最全面的针对中国大陆汉族高危乳腺癌人群的BRCA1／2基因突变的研究。研究中发现许多新的突变位点，并首次在该人群中鉴定出重复出现的BRCA1基因突变，此外首次在该人群中进行了BRCA1基因组重排的研究。根据上述研究结果，认为(1)在该人群中进行BRCA1／2基因突变检测是可行的，尤其是对于同时有乳腺／卵巢癌家族史的早发病例，更应建议其进行检测，这将有利于疾病的早期发现与预防；(2)重复出现的BRCA1 1100de1AT和BRCA1 5589de18突变在该人群中可能有一定的始祖效应，在进行全基因扫描前先进行这两个突变的检测，对检测阴性者再进行全基因的扫描可能会提高检测效率、降低检测成本；(3)BRCA1基因组重排在该人群中可能是少发事件，在进行基因检测时不建议常规进行。