心力衰竭（以下简称“心衰”）是全球公共卫生健康问题。随着人口老龄化、心血管疾病患病率的增长,心衰患病率攀升。尽管过去数十年内心衰的治疗方法取得实足进展,但心衰住院率、死亡率仍居高不下[1]。全球以及我国心衰卫生经济负担沉重。优化心衰患者诊治方案、改善患者预后是应对心衰疾病负担的重要策略。肥胖是心衰重要的危险因素,是心衰患者最常见的合并症之一。肥胖不仅通过增加心肌梗死风险进而导致心衰的发生,也通过影响血流动力学、促进炎症反应、氧化应激、脂毒性、神经激素和细胞因子激活等导致心脏收缩、舒张功能障碍,促进心衰的发生、发展。研究报道约20-70%的患者肥胖[2-5]。针对肥胖心衰患者这一群体,本课题以肥胖心衰患者临床管理及药物治疗策略为研究点,为肥胖心衰患者的临床管理提供科学依据为目的进行研究,以期改善肥胖心衰患者的临床预后。第一部分心力衰竭住院患者BMI、肌肉量、脂肪量与临床预后的关联性分析背景:肥胖是心衰的独立危险因素,而大量研究显示心衰患者中随着身体质量指数（body mass index,BMI）升高死亡风险降低,这被称为“肥胖悖论”,这为心衰患者肥胖管理带来困惑,其机制尚有待于进一步探讨。我们知道,BMI的计算方式（体重/身高2）中的体重既包含脂肪重量,也包含非脂肪重量（主要为肌肉重量）,因而研究中发现的BMI高的患者预后更好这一现象,并不清楚是脂肪量高、还是肌肉量高有利于预后,亦或者是两者均有利于预后。在心衰患者中,分别分析肌肉量、脂肪量水平对预后的独立作用有助于解释BMI高的患者预后更好这一现象。目的:在心衰患者中评价BMI与1年临床预后的相关性,并将BMI分为肌肉量、脂肪量两部分,进一步分别分析肌肉量、脂肪量水平与1年临床预后的相关性。方法:重大慢病国家注册登记研究一心力衰竭前瞻队列研究（China-PEACE-5p-HF）入选了 2016至2018年来自全国52家医院4907例因心衰入院的患者。本研究基于China-PEACE-5p-HF研究,纳入具有BMI、腰围信息的院内存活心衰患者作为研究对象。根据美国国家健康和营养调查研究（National Health and Nutrition Examination Survey,NHANES）的肌肉、脂肪质量计算公式得出个体肌肉质量（leanbody mass,LBM）、脂肪质量（fatmass,FMI）。在 LBM,FM基础上计算LBM指数（LBMI,kg/m2）和FM指数（FMI,kg/m2）,公式分别为LBM/身高2,FM/身高2。研究对所有入选患者随访至出院后1年,本研究主要结局指标为全因死亡,次要结局指标为心衰再住院,心衰再住院与心血管病死亡的复合终点。（1）本研究通过Cox比例风险Fraity模型或竞争风险模型分析BMI水平与预后的相关性（模型校正人口学、社会经济学特征、临床特征、合并症及出院用药）,并通过限制性立方样条函数（restricted cubic spline,RCS）拟合BMI与预后的剂量反应关系。（2）将BMI分为LBMI,FMI两部分,通过Cox 比例风险Fraity模型或竞争风险模型分别分析LBMI,FMI水平与预后的相关性（研究将LBMI、FMI分别以连续变量、四分类变量形式纳入模型中）,并通过RCS拟合LBMI,FMI水平与预后的剂量反应关系。结果:（1）研究共纳入4305例心衰患者,中位年龄为67岁（57-75岁）,37.3%为女性。研究随访1年,共有691例患者死亡,1399例患者发生心衰再住院,1610例患者发生心血管病死亡或心衰再住院。（2）随着BMI升高,全因死亡、心衰再住院以及复合终点事件发生风险下降。BMI 每增加 1kg/m2,死亡风险降低 5%（HR=0.95,95%CI 0.93-0.97）,心衰再住院风险降低1%（HR=0.99,95%CI 0.97-1.00）,复合终点事件发生风险降低 2%（HR=0.98,95%CI 0.97-0.99）。（3）当LBMI做为连续变量纳入Cox回归模型,LBMI每增加1个标准差值,患者1年全因死亡风险、心衰再住院风险、复合终点事件发生风险分别降低23%（HR 0.77,95%CI 0.67-0.88）、10%（HR 0.90,95%CI 0.82-0.99）和11%（HR 0.89,95%CI 0.82-0.97）。当LBMI做为四分类变量（根据四分位数划分）纳入Cox回归模型所得结果一致。此外,通过RCS分析发现LBMI水平与死亡、心衰再住院以及复合终点事件的发生风险呈线性负相关（整体关联P值均＜0.05,非线性检验P值均＞0.05）。（4）当FMI做为连续变量纳入Cox回归模型,FMI与预后无相关性（全因死亡风险 HR 0.95,95%CI 0.83-1.09;心衰再住院风险 HR 1.06,95%CI 0.99-1.14;复合终点事件风险HR 1.03,95%CI 0.96-1.11）。当FMI做为四分类变量（根据四分位数划分）纳入Cox回归模型所得结果一致。通过RCS模型亦发现FMI水平与死亡、心衰再住院以及复合终点事件发生风险无相关性（整体关联P值均＞0.05,非线性检验P值均＞0.05）。结论:在心衰住院患者中,BMI高的患者预后更好。进一步分析身体各组分与预后相关性发现肌肉量高的患者预后更好,而脂肪量水平与预后无相关性。肌肉量、脂肪量水平对预后的作用一定程度上解释了高BMI患者预后更好这一“肥胖悖论”。第二部分肥胖对心力衰竭住院患者NT-proBNP预后预测价值的影响背景:在心衰患者中,NT-proBNP是心衰预后的强力预测指标,具有重要的临床价值。研究发现,NT-proBNP水平受BMI影响,与BMI负相关。与正常体重患者相比,肥胖患者的NT-proBNP水平更低。肥胖是否会影响NT-proBNP对心衰患者临床预后的预测能力尚不清楚。目的:在心衰患者中评价肥胖对NT-proBNP不良预后风险预测价值的影响。方法:本文基于China-PEACE-5p-HF研究,纳入具有BMI、入院NT-proBNP信息的院内存活HF患者作为研究对象。患者在入院48h内完成血样本收集,并统一送至中心实验室检测NT-proBNP。按照WHO肥胖定义根据BMI将患者分为低体重（＜18.5 kg/m2）,正常体重（18.5-24.9 kg/m2）,超重（25-29.9 kg/m2）和肥胖（≥30kg/m2）。研究对入选患者随访至出院后1年,研究主要结局指标为全因死亡,次要结局指标为心衰再住院,心衰再住院与心血管病死亡的复合终点。在每个BMI分类中通过多因素Cox比例风险模型或竞争风险模型评估入院NT-proBNP水平与预后的关联关系（模型校正人口学、社会经济学特征、临床特征、合并症及出院用药）。为探索肥胖是否影响NT-proBNP对临床预后的预测能力,研究通过在模型中加入BMI分类与NT-proBNP水平的交互项,检验两者间是否存在交互作用。结果:（1）研究共纳入4375例心衰患者,中位年龄为67岁（57-75岁）,37.3%为女性。低体重、正常体重、超重、肥胖患者分别占比7.1%、53.0%、30.6%、9.3%。研究随访1年,共有705例患者死亡,1417例患者发生心衰再住院,1635例患者发生心血管病死亡或心衰再住院。（2）在非肥胖患者中,入院NT-proBNP水平是1年全因死亡的独立预测因素:在低体重、正常体重、超重人群中,NT-proBNP的ln对数转换值每升高1单位,死亡风险分别增加 31%（HR 1.31,95%CI 1.06-1.62）,52%（HR 1.52,95%CI 1.38-1.68）和 60%（HR 1.60,95%CI 1.37-1.87）。而在肥胖患者中,NT-proBNP水平与死亡风险无相关性（HR 1.28,95%CI 0.93-1.77）。交互作用检验表明入院NT-proBNP水平与死亡风险的相关性受到BMI的显著影响（交互作用检验P=0.04）。心衰再住院风险上,仅在正常体重患者中发现NT-proBNP水平与再住院风险正相关（HR 1.19,95%CI 1.12-1.28）。而在低体重、超重、肥胖患者中NT-proBNP 与再住院风险无关。交互作用检验未发现 BMI 影响 NT-proBNP 与再住院风险的相关性（交互作用检验P=0.43）。复合终点事件风险上,低体重、正常体重、超重患者中NT-proBNP的ln对数转换值每升高1单位,复合终点事件发生风险分别升高22%（HR 1.22,95%CI 1.06-1.40）、30%（HR 1.30,95%CI 1.21-1.39）和 15%（HR 1.15,95%CI 1.06-1.24）。而在肥胖患者中,NT-proBNP水平与复合终点事件发生风险无关（HR 1.03,95%CI 0.88-1.20）（交互作用检验 P=0.02）。结论:肥胖影响心衰患者NT-proBNP的预后（全因死亡、复合终点事件）预测价值,在非肥胖患者中NT-proBNP是不良预后的预测因素,而在肥胖患者中NT-proBNP与预后无相关性。对于肥胖心衰患者,应谨慎根据NT-proBNP水平来预测不良临床结局事件风险。第三部分肥胖对射血分数保留型心力衰竭患者螺内酯治疗有效性的影响背景:目前暂无药物经RCT研究证实可降低射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF）患者死亡风险。究其原因,可能与HFpEF表型复杂,病理生理机制复杂迥异有关。针对不同HFpEF表型予以个体化治疗可能带来生存获益。肥胖是HFpEF的重要危险因素,在HFpEF患者中约35-70%患者肥胖,根据HFpEF-肥胖表型的发病机制予以针对性治疗需进一步探索。研究显示肥胖患者RAAS系统过度激活、高醛固酮水平在HFpEF发生中起重要作用,提示在肥胖HFpEF患者中应用醛固酮受体拮抗剂（mineralocorticoid antagonist,MRA）可能带来生存获益。既往相关研究数据匮乏,需进一步评价在肥胖HFpEF中应用MRA的有效性。目的:在HFpEF患者中评价肥胖对MRA类药物-螺内酯治疗有效性的影响。方法:本文基于China-PEACE-5p-HF数据,纳入诊断为HFpEF、且无螺内酯应用禁忌症的院内存活HF患者。按照WHO肥胖定义根据BMI将患者分为非肥胖（＜30 kg/m2）,肥胖（≥30 kg/m2）。腹型肥胖定义为男性腰围（waist circumference,WC）≥ 102cm,女性WC ≥ 88cm。研究对所有入选患者随访至出院后1年,本研究主要结局指标为全因死亡,次要结局指标为心衰再住院,心衰再住院与心血管病死亡的复合终点。（1）在每个BMI分类中通过多因素Cox比例风险模型或竞争风险模型评估应用螺内酯与预后的关联关系（模型校正人口学、社会经济学特征、临床特征、合并症及出院用药）。为探索肥胖是否会影响螺内酯治疗有效性,研究通过在模型中加入肥胖与螺内酯用药的交互项,检验两者间是否存在交互作用。（2）分析腹型肥胖对螺内酯治疗有效性的影响。分别在腹型肥胖、非腹型肥胖患者中通过Cox比例风险模型或竞争风险模型评估应用螺内酯与预后的关联关系。此外,在模型中加入腹型肥胖与螺内酯用药的交互项检验两者间是否存在交互作用。结果:（1）研究共纳入1446例HFpEF患者,中位年龄为71岁（63-79岁）,50.2%为女性。10.2%为BMI定义的肥胖,36.4%为腹型肥胖。研究随访1年,共有189例患者死亡,408例患者发生心衰再住院,458例患者发生心血管病死亡或心衰再住院。（2）交互作用检验表明肥胖影响螺内酯治疗与死亡风险的相关性（交互作用检验P=0.02）。在肥胖HFpEF中应用螺内酯倾向于可降低死亡风险,但没有达到统计学意义（HR 0.15,95%CI 0.02-1.22,P=0.08）。交互作用检验表明肥胖不影响螺内酯治疗与心衰再住院、复合终点事件风险的相关性（交互作用检验P值均＞0.05）。在肥胖及非肥胖患者中应用螺内酯均与预后无关。（3）交互作用检验表明腹型肥胖影响HFpEF患者螺内酯治疗与全因死亡风险的相关性（交互作用检验P=0.03）:在腹型肥胖HFpEF中应用螺内酯的患者死亡风险较未用药者降低57%（HR 0.43,95%CI 0.19-0.95）。而在非腹型肥胖HFpEF中应用螺内酯与预后无关。交互作用检验表明腹型肥胖不影响螺内酯治疗与心衰再住院、复合终点事件风险的相关性（交互作用检验P值均＞0.05）。在腹型肥胖及非腹型肥胖患者中应用螺内酯均与预后无关。结论:在HFpEF患者中,肥胖影响螺内酯治疗与死亡风险的相关性,在肥胖HFpEF中应用螺内酯可能可降低死亡风险。这一结果有待在大样本前瞻队列研究及RCT研究中进一步验证。