研究背景和目的手足口病是由肠道病毒引起的儿童急性传染病,主要临床表现为以急性发热起病,伴手、足、肛门周、口腔等部位出现斑丘疹、疱疹。致病原肠道病毒共有20多种(型),其中临床上最常见是柯萨奇病毒A16型(Coxasckievirus A16,CVA16)和肠病毒71型(Enterovirus 71,EV71)两种病毒。多发生于5岁以下的儿童,病程一般持续约数天至一周,多数患儿能自愈且无后遗症。然而少数EV71感染的重症/危重症患儿病情可能进展,出现中枢神经系统并发症,如无菌性脑膜炎、脑干脑炎、小脑炎、脊髓灰质炎,以并发脑干脑炎最为高发最为凶险。手足口病在世界上很多国家和地区均有局部或大面积流行,2008年在中国大陆首次暴发,2008年我国大陆共报告488955例,其中1165例为重症,死亡126例,2009年中国大陆报导1155525例患病,353例死亡,发病率较2008年提高35%,病死率提高80%。2010年再次大规模流行,报告1,774,669例,共有905例死亡,发病率较2009年提高52.81%,病死率提高54.89%。2012年,报告2,168,737例,死亡567例。2014年,报告2,778,861例,501例死亡。重症及死亡病例的病原主要为EV71,患儿合并中枢神经系统并发症,以并发脑干脑炎最为凶险,因为其破坏脑干的呼吸循环中枢损伤导致的神经源性肺水肿和呼吸循环功能障碍等。因此及早诊断EV71型手足口病脑干脑炎并发症及全面评估极为重要。虽然目前已有此方面的报导,但多受限于样本量和检查方案不完善,未能较深入地临床表现与MRI联合起来分析研究,尚无对脑干脑炎的主要病灶进行MRI分型研究、及量化研究。一项全面深入的研究非常必要和非常有临床价值,不仅能全面提高对该病的诊断水平,而且对临床评估、治疗和降低死亡率有极其重要的意义。每年大量重症(/危重症)EV71型手足口病患儿出院后,回归家庭回归学校。然而这些患儿的有无神经系统后遗症,认知功能如何,国内尚无此方面的研究。我国台湾学者对重症EV71型手足口病患儿进行远期随访,发现少数患儿可有神经系统后遗症和远期认知功能障碍。然而国内关于此方面的研究较少,于是非常有必要对EV71型手足口病合并脑干脑炎患儿进行远期的临床和影像学随访、智力评估,了解患儿是否存在神经发育落后及认知功能改变等,为患儿早期进行临床干预治疗提供重参考信息。第一章EV71型手足口病脑干脑炎临床与MRI相关分析目的:实现早诊断EV71型手足口病脑干脑炎的并发症,并进一步了解中枢神经系统受损的情况,将临床与影像联合起来对病情进行评估,提影像诊断水平和临床应用价值。方法:回顾分析91例确诊为EV71型手足口病伴脑干脑炎患儿的临床及影像学资料,患儿于2010年3月1日至2012年10月31日在我院(深圳市儿童医院,中国,广东)PICU(Peadiatric Intensive Care Unit)住院治疗。临床评分方法,出现以下症状惊跳、肌震颤、眼球麻痹、吞咽障碍、面神经麻痹,每项得1分,呼吸循环功能障碍如气促、心动过速,每项得1分。意识状态改变嗜睡、意识模糊得1分,浅昏迷、昏迷得2分。胸片有肺水肿得1分。MRI评分方法:按受累部位(脑桥、延髓、中脑、小脑齿状核、丘脑),每一部位受累得1分,若有出血、软化灶,每一项得1分,出血根据MRI信号判断。由两位经验丰富儿科影像医师阅片评分,结果取平均分。统计方法:采用两个独立样本T检验校验MRI结果,阳性组与阴性组、强化组与非强化组的MRI检查时间差别有无统计学意义。强化率为相应时间段强化例数除以总例数,发病第1天至第14天为发病急性期。采用spearman相关分析MRI评分与临床评分的相关性,当p值<0.05认为差别有统计意义。统计学分析应用SPSS version 21.0(IBM,Chicago,Illinois)软件进行处理分析。结果1、EV71型手足口病脑干脑炎多发生幼儿,平均年龄2.6(±1.9)岁,男性多于女性。入院当天平均体温(37.72±0.92)℃。主要临床表现为急性起病、发热、手、足、口腔、臀部出现斑丘疹、疱疹及/或疱疹咽峡炎。神经系统受累早期表现为惊跳、肌震颤(65 例,71%);42 例(46%)可伴Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ颅神经受累,意识状态改变可从嗜睡、意识模糊,昏睡,浅昏迷至昏迷,常伴呼吸循环功能障碍如气促、心动过速。2、MRI表现:脑干脑炎主病灶位置:位于脑桥延髓交界处背侧,呈纵形病灶;还可上下延伸累及于延髓、中脑、丘脑,小脑齿状核,危重症患儿脑干病灶可与颈髓连成片状异常信号,呈长T1长T2信号。3、EV71型手足口病脑干脑炎主病灶的MRI强化位出现在疾病早期,为发病的第4—第10天,峰期集中在第6-8天,峰期强化率达75%,较平均强化率(48%)高,此外增强MRI发现平扫漏诊病灶。4、MRI评分和临床评分结果MRI评分:0分21例,1分13例,2分26例,3分21例,4分10例,临床评分:3分19例,4分15例,5分25例,6分22例,7分10例。MRI评分与临床评分spearman相关分析,r=0.753,p=0.0057。提示MRI所见脑部受累范围越大,临床表现越重,结论1、EV71型手足口病脑干脑炎多发生幼儿(2.6±1.9)岁,男女比为1.46。2、神经系统受累早期表现为惊跳、肌震颤;46%可伴颅神经受累。3、EV71型手足口病脑干脑炎的主要病变部位有相对特异性,MRI显示其位于脑桥延交界处背侧,随病情加重病变范围可增大,影像表现为病灶呈等或稍长T1,长T2信号,部病灶可见强化。4、增强MRI的价值是发现平扫漏诊的脑干脑炎的主病灶。5、MRI评分与临床评分成正相关(r=0.749,p=0.0.06),提示MRI所见脑部受累范围越大,临床表现越重,MRI评分能反应病情轻重,为临床诊断和治疗提供有重要客观参考依据。第二章EV71型手足口病脑干脑炎的MRI分型目的:前一章研究显示EV71型手足口病脑干脑炎的主病灶位于脑桥延髓交界处背侧纵形病灶,如何提高对该病灶MRI检出率,全面认识该病灶的MRI表现,提高EV71型手足口病脑干脑炎的影像诊断水平。方法:分析91例在我院PICU住院的EV71型手足口病伴脑干脑炎患儿的临床及影像学资料。随机抽取31例于2013年12月至2014年8月进行临床和MRI随访。按MRI检查在病程的时间分为三个期:急性期,发第1天到第14天。恢复期,发病第14天之后至愈痊出院。死后期,2例特殊病例,在死亡后,经家长签字同意后进行脑部MRI检查。急性期发病至随访时间平均34.2个月(25～48个月)MRI信号分类方法:把TIWI、T2WI和增后TIWI的信号变化进行组合评价分型,对急性期、恢复期的MRI图像分别进行评价和分类。对远期随访,则采用T1WI、T2WI和FLAIR的信号变化进行组合评价分型。结果:1、EV71型手足口病脑干脑炎的主病灶位于脑桥延髓交界处背侧。2主病灶MR分型:急性期76例5种MRI分型,第①—⑤型EV71型手足口病脑干脑炎的主要病灶为脑桥延髓交界处背侧纵形异常信号,信号变化复杂(如下),第⑥型MRI检查阴性。①型:25例,T1WI呈低信号,T2WI呈高信号,增强后没有强化,最常见类型。②型:5例,1T1WI呈等或稍低信号,T2WI呈高或稍高信号,增强后可有轻-中度强化。③型:10例,T1WI和T2WI均表现为正常,增强后有轻度/中度强化。④型:4例,TIWI未能显示病灶,T2WI脑干脑灶呈低信号,增强后有轻度/中度强化。⑤型:2例,整个脑干肿胀呈不均匀信号,TIWI呈等或稍低信号,T2WI呈高低不等信号,增强未见强化。此型临床上有肺水肿,危重型。⑥型:MRI检查阴性,共20例。恢复期13例分两型;A型,T1WI呈明显低信号,T2WI呈明显高信号,增强没有强化,4例,此型病灶为软化灶形成。B型,MRI检查阴性,共9例。恢复期13例分两型;A型,TIWI呈低信号,T2WI呈高信号,增强后未见强化,4例,此型病灶MRI提示可为软化灶。B型,MRI检查阴性,共9例。死亡后2例,整个脑干弥漫肿胀,MRI为高低混杂信号。远期随访31例,分3型。Ⅰ型:3例,TIWI呈低信号,T2WI呈高信号,FLAIR呈高信号,MRI表现提示为胶质增生可能,患儿临床有的神经后遗症;Ⅱ型:2例,TIWI呈低信号,T2WI呈高信号,FLAIR为低信号,MRI提示为软化灶,患儿有较严重呼吸功能障碍,为不规则呼吸或夜晚呼吸暂停。Ⅲ型,26例,MRI检查阴性,多数患儿远期MRI随访显示有较好的预后。结论:1、EV71型手足口病脑干脑炎的主病灶位置有相对特征性,位于脑桥延髓交界处背侧纵形病灶。2、按MRI检查在病程的时间分为,急性期,恢复期,远期随访,死后期,辅以病灶MRI信号变化进行分型,1)急性期分6分型,2)恢复期分两型:3)死亡后的为整个脑干弥漫肿胀、高低混杂信号。4)远期随访可为胶质增生或软化灶,上均有神经系统后遗症。3、EV71型手足口病脑干脑炎的主病灶MRI分型有助于全面加深对该病的理解和认识,提高该病的影像诊断水平,减少漏诊和误诊。第三章EV71型手足口病脑干脑炎MRI信号强度研究目的:在第二章MRI分型的基础上,使用Medflovan软件对EV71型手足口病脑干脑炎的主要病灶的MRI信号强度进行定量分析,并量化差异,探索其变化规律,为临床病情评判及治疗提供参考依据。方法:本章选取EV71型手足口病脑干脑炎常见的MRI类型,引入正常对照组。分组方法:1组急性期MRI分型①型25例;2组恢复期13例,A型和B型;3组正常对照组25例。MRI信号强度分析方法:1 MRI图像分析和图像导出:2 Medflovan软件上进行1)Trace Contour Region;2)Segmentation of brainstem encephalitis;3)Plot Histograms of MRI signal.统计学分析,记录各病例的病灶及正常对应ROI的T1和T2信号强度平均值。采用One Way Anova检验三组间的T1和T2信号强度的差异,当P<0.05时,判定为差异有统计学意义。使用SPSS version 21.0(IBM,Chicago,Illinois)。3 导出信号强度数据,输入 MedFlovan Statistics Plot 28—Oct 2015的MATLAT程序中生成曲线直方图,三组进行比较。结果:1、三组T1的MRI信号强度:1组平均值47.98(±4.88),2组平均值53.66(±3.06),3 组平均值 65.15(±3.67)。2、三组T2的MRI信号强度:1组平均值90.54(±9.19),2组平均值85.13(±32.64),3 组平均值 55.29(±3.42)。3、三组T1信号强度比较统计分析:第1组与第2组之间T1信号强度差异有统计学意义,(p=0.020,<0.05);第2组与第3组之间T1信号强度差异明显且有统计学意义,(p=0.000,<0.05);第1组与第3组之间T1信号强度差异有统计学意义(p=0.000,<0.05)。三组T2信号强度比较统计分析,第1组与第2组之间T2信号强度差异无统计学意义,(p=0.322,>0.05);第2组与第3组、第1组与第3组之间T1信号强度差异有统计学意义,(p=0.000,<0.05)。结论:1、三组T1的MRI信号强度,两两比较差异均有统计学意义。三组T2信号强度统计结果,第1组与第2组之间差异无统计学意义,(p=0.322,>0.05);第2组与第3组、第1组与第3组之间差异有统计学意义,(p=0.000,<0.05)。2、T1信号强度的均值从急性期组到恢复期组,再到正常对照逐渐增高。T2强度的均值从急性期组到恢复期组,再向正常对照逐渐降低。动态测定T1和T2信号强度的变化可以提供病情发展方向的信息。第四章EV71型手足口病脑干脑炎患儿的长期随访研究目的:每年大量重症EV71型手足口病患儿出院后,回归家庭和学校。然而这些患儿的有无神经系统后遗症,认知功能有无改变,仍不清楚,既是医学问题也是社会问题,非常值得深入研究。本章研究对EV71型手足口病合并脑干脑炎患儿进行远期的临床和影像学随访、进行智力评估,全方位了解患儿愈后情况和认知功能。方法:于2013年12月至2014年8月随机抽取31例EV71型手足口病脑干脑炎患儿进行临床和MRI随访,智力测试。脑干脑炎的分期参照Mei-Chih Huang的分类方法:(1)脑炎期(IⅡ期):(2)自主神经系统功能失调期(Ⅲa期):(3)肺水肿期(Ⅲb期):智力测试:年龄4～6岁患儿,接受中国—韦氏幼儿智力测验,6岁及以上者接受韦氏儿童智力量表—第四版(中文版)。统计分析:数据符合正态分布、方差齐性相等时,三组间计量数据比较采用方差分析,对组间分类计数资料的比较采用x2检验,当P<0.05时判定差异具有统计学意义。本研究采用SPSS21.0(IBM,Chicago,Illinois)进行统计分析。结果:31例随访病例,初次MRI检查23例阳性,复查MRI 5例阳性,且该阳性5例,均有遗留后遗症,分别为:右上肢肌力Ⅳ级,睡眠间呼吸节律异常、吞咽障碍,抽搐,不能打喷嚏、声音模糊、睡眠间呼吸节律异常右上肢肌力Ⅳ级。语言智商分数,Ⅱ 期 93.1±12.7,Ⅲa 期 86.5±21.4,Ⅲb 期 82.3±9.5全量表智商分数,Ⅱ 期 98.6±10.6,Ⅲa 期 4 91.3±17,Ⅲb 期 85.2±8 IQ<85 分 n(%),Ⅱ 期 2(21),Ⅲa 期 3(38),Ⅲb 期3(43)临床严重程度越重、患儿的语言智商分数和全量表智商分数有越低的趋势,IQ<85分的百分比越高,但差异无统计学意义(P>0.05)结论 1、EV71型手足口病脑干脑炎患儿初次患病的临床症状越重,远期神经系统后遗症并发机率越高,MRI阳性率越高,2、随访MRI脑干病灶未完全吸收者存在认知功能障碍或神经系统后遗症。3、临床严重程度越重、患儿的语言智商分数和全量表智商分数有越低的趋势,IQ<85分的百分比越高,但差异无统计学意义(P>0.05)