RIPK1受体相互作用蛋白激酶1（Receptor-interacting protein kinase 1,RIPK1）是多种程序性细胞死亡形式如程序性细胞坏死、细胞凋亡等相关通路的关键驱动因子,与多种炎症性疾病密切相关,如溃疡性结肠炎（UC）、皮肤炎症以及急性肺损伤（ALI）等。因此,靶向RIPK1治疗ALI是一种很有前景的新策略。本论文主要是对前期研究的小分子坏死抑制剂SZM594进行了三轮结构优化,评价了其抗程序性细胞坏死活性、RIPK1靶点活性,并考察了衍生物抗急性肺损伤活性,主要内容包括:一、SZM594衍生物的设计与合成SZM594是我们研究小组先前报道的一种苯并噻唑类程序性细胞坏死抑制剂,它具有良好的双重靶向RIPK1和RIPK3活性以及体内活性。基于分子对接,SZM594的三氟甲基苯基端以及环丙基端是可改造部位。前期的研究中,本课题组已经改造了三氟甲基苯基部位得到了高效的RIPK3选择性抑制剂SZM630。本论文,主要对SZM594的环丙基部位进行改造,设计了3个系列、通过5步反应共合成了42个化合物。二、系列衍生物抗程序性细胞坏死活性、作用机制及抗ALI活性研究抗程序性细胞坏死活性测试发现,大部分化合物具有较好的活性以及较低的毒性。与SZM594相比,环己酮基取代的衍生物41不仅提高了对RIPK1的靶点选择性（35倍）,还增强了体外抗程序性细胞坏死活性(EC50=50±2 n M)。除此之外,化合物41还能够抑制LPS诱导的腹腔巨噬细胞中TNF的表达（79.9%,10μM）。作用机制研究发现,在TCZ和TZ的坏死模型以及TC、TS的凋亡模型中,化合物41表现出抗坏死特异性而对凋亡没有抑制作用。免疫印迹以及免疫共沉淀结果同样提示该化合物通过抑制RIPK1/RIPK3/MLKL通路来阻断坏死小体的形成。在TNF-α诱导的小鼠全身免疫综合征（systemic inflammatory response syndrome,SIRS）模型中,当腹腔注射给药5mg/kg以及10 mg/kg时,化合物41显著缓解小鼠体温降低。在抗ALI活性研究中,化合物41显著降低LPS诱导的ALI小鼠的炎症及肺损伤。除此之外,该化合物可抑制肺组织蛋白中RIPK1的磷酸化。因此,这些含环己酮的苯并噻唑类衍生物为ALI的新型保护剂的研发提供了有前景的先导结构。