实验目的:放射治疗是原发性脑胶质瘤、脑转移瘤、头颈部肿瘤重要的(有时甚至是唯一的)治疗手段。然而由于解剖因素,正常脑组织不可避免地会受到照射,部分患者在治疗后长期生存过程中出现不可逆转的认知功能障碍,影响患者的生存质量。特拉唑嗪是一种长效选择性α1型肾上腺素能受体拮抗剂,可以通过增强磷酸甘油酸激酶1(Phosphoglycerate Kinase 1,Pgkl)的活性,从而刺激糖酵解和增加细胞ATP水平。研究表明特拉唑嗪在帕金森病中具有一定的神经保护作用,而中枢神经变性疾病(如帕金森)与放射性脑损伤的发病机制存在一定的相似性,因此,本研究旨在通过观察特拉唑嗪对全脑照射引起的认知功能障碍是否具有保护作用,并探索特拉唑嗪对辐射诱导的海马神经元损伤、小胶质细胞活化及相关炎症反应的影响,为特拉唑嗪在放射性脑损伤防治中的潜在应用提供初步的实验依据。材料和法:将64只1月龄雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为空白对照组(CN)、特拉唑嗪组(CT)、照射组(RN)、照射联合特拉唑嗪组(RT),每组16只。两组给药组于全脑照射前1周开始给予特拉唑嗪(0.1 mg/kg·d)干预,照射条件是单次20 Gy全脑照射。每组中随机选取6只(共24只),于照后3小时进行DCX+/Casp-3+免疫荧光染色,观察特拉唑嗪对照射早期海马幼稚神经元调亡的影响。剩下 40只大鼠,每组10只,给予特拉唑嗪(0.1 mg/kg·d)干预2月后行自发活动实验及Morris水迷宫实验,评价特拉唑嗪对全脑照射后认知功能的影响。行为学实验结束后,进行BrdU+/NeuN+及Iba-1+免疫荧光实验,观察药物对辐射介导的神经发生障碍及小胶质细胞活化的影响。结果:1.自发活动实验结果表明,全脑照射及特拉唑嗪干预均未造成大鼠的焦虑情绪。2.Morris水迷宫实验结果表明,全脑照射2个月后大鼠的空间学习和记忆功能下降,而给予特拉唑嗪干预后,大鼠的短时学习和记忆功能得到一定程度的改善。3.DCX+/Casp-3+免疫荧光实验结果表明,全脑照射后3小时海马幼稚神经元发生凋亡,照射联合特拉唑嗪组较照射组相比海马幼稚神经元数目增加约35%,提示特拉唑嗪在照射早期对海马幼稚神经元具有一定的保护作用。4.BrdU+/NeuN+免疫荧光实验结果表明,全脑照射2个月后海马神经发生受到破坏,照射联合特拉唑嗪组较照射组海马新生神经元增加约15%,但差异无明显统计学意义,提示特拉唑嗪对放射性神经发生破坏可能没有显著改善作用。5.Iba-1+免疫荧光实验结果表明,全脑照射2个月后小胶质细胞活化增殖,照射联合特拉唑嗪组较照射组活化的小胶质细胞数量减少约49%,提示特拉唑嗪可能通过抑制辐射诱导的小胶质细胞活化,减轻神经炎症损伤。结论:1.大鼠受到单次全脑照射后,其幼稚神经元受到损伤、神经发生受到破坏、海马神经细胞增殖受到抑制,大鼠出现放射性认知功能障碍;2.初步表明,特拉唑嗪可以改善全脑照射后的短时学习及记忆功能;3.特拉唑嗪可能通过减少辐射引起的海马幼稚神经元凋亡、抑制辐射诱导的小胶质细胞活化及相关炎症作用,由此在一定程度上缓解了受照大鼠的放射性认知功能损害。