目的研究辛伐他汀(Simvastatin,Sim)和钙蛋白酶(calpain)特异性抑制剂PD150606对载脂蛋白E基因敲除(ApoE KO)小鼠动脉粥样硬化和肝功能紊乱的作用及作用机制。方法将30只8周龄雄性ApoE KO小鼠分为三组,每组10只,分别是ApoE KO,ApoE KO+Sim和ApoE KO+PD组,另将10只C57小鼠做对照组。每组小鼠每日给药一次,连续给药12周。辛伐他汀以0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)制成混悬液,灌胃剂量为0.1ml/10g。PD150606以0.1%二甲基亚砜(DMSO)溶解,注射剂量为0.1ml/10g。C57小鼠组和ApoE KO小鼠组灌胃等体积的0.5%CMC-Na并腹腔注射等体积的0.1%DMSO。在给药的同时,所有C57和ApoE KO小鼠饲喂高脂饲料12周。实验结束后,测定动脉粥样硬化斑块大小,肝功能状态,血清和肝脏脂质水平、氧化/抗氧化能力、炎症因子含量,血管中胆固醇摄取和外排相关基因清道夫受体(CD36和SR-A)、过氧化物酶体增殖剂激活受体γ(PPAR-γ)、肝X受体α(LXR-α)和三磷酸腺苷结合盒转运体Al(ABCA1)基因表达水平,肝脏活性氧(ROS)水平,血管和肝脏中calpain活性。结果在整个高脂饲料喂养的过程中,各组间小鼠的生长、食物和水的摄入和活动没有明显差异。小鼠体重在实验前和实验后各组之间没有显著差别。与C57小鼠相比,ApoE KO小鼠的动脉粥样硬化斑块面积显著增加,血清和肝脏总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)含量明显升高,血清氧化型低密度脂蛋白(ox LDL)含量显著增加,血清和肝脏丙二醛(MDA)含量增加、而超氧化物歧化酶(SOD)活性降低,血清和肝脏肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)水平明显升高,血管CD36和SR-A基因表达明显上调、而PPAR-γ、LXR-α和ABCA1基因表达下调,血清AST和ALT活性明显升高,肝脏ROS产生增加,血管和肝脏calpain活性显著增加。与ApoE KO相比,辛伐他汀和PD150606都能够显著减少动脉粥样硬化斑块面积,但对血清和肝脏脂质水平没有明显影响。辛伐他汀和PD150606还能够显著减少血清ox LDL含量,降低血清和肝脏MDA含量、而升高SOD活性,减少血清和肝脏TNF-α和IL-6水平,下调血管CD36和SR-A基因表达、而上调PPAR-γ、LXR-α和ABCA1基因表达。辛伐他汀和PD150606还能够降低血清AST和ALT活性,减少肝脏ROS产生,降低血管和肝脏calpain活性。结论辛伐他汀和PD150606都能够减少ApoE KO小鼠动脉粥样硬化斑块面积和改善肝功能紊乱,其机制可能与抑制calpain活性,进而提高机体抗氧化能力,降低炎症反应,下调高胆固醇摄取基因表达,上调外排基因表达水平有关。