癌症作为人类尚未攻克一类恶性疾病,其低的存活率以及高的致死率始终威胁着人类健康,随着现今抗癌形势的日益严峻,手术切除、放射疗法、化学疗法等传统治疗手段,已经逐渐不能满足现今的抗癌需求,一些恶性肿瘤和转移性癌症仍然是不治之症。自从1893年,Coley发现科利毒素(Coley’s Toxins)以来,免疫疗法经过了长达一个多世纪的停滞期,随着最近一些临床试验的成功,免疫疗法又重新被重视。cGAS-STING信号通路作为先天免疫系统一个重要的组成部分,其功能是检测胞浆DNA的存在,并在反应中触发一系列免疫应答,该通路中STING作为免疫应答的关键跨膜蛋白,在免疫应答中起到至关重要的作用,因而激活STING蛋白的第二信使cGAMP是该靶点的研究热门。cGAMP以往的策略多集中于脂质粒子包裹或者磷酸基的修饰,但是没有从根本上解决代谢稳定性和跨膜运输难的问题,小分子STING激动剂由于小分子库化合物有限,经过高通量筛选很难找到真正有活性激活STING蛋白的小分子,高通量筛选的研发都陷入了瓶颈。基于目前研究现状,本论文提出了以关键化合物cGAMP出发,利用PNA能够模拟DNA的特点,以肽核酸骨架代替天然cGAMP核苷酸骨架,合成肽核酸骨架的cGAMP类似物,模拟其与cGAS或者STING蛋白的结合,进而研制相关的药物小分子。具体内容如下:(1)根据现当下热门的免疫检查点抑制剂、癌症疫苗、CAR-T细胞疗法等,阐述了免疫疗法在抗癌方面的研究现状及其优缺点,以及cGAS-STING靶点机制和STING激动剂的研究进展。(2)设计合成了一系列相关以肽核酸为骨架的cGAMP类似物,探索并实现了环肽核酸骨架分子的合成,为之后基于此骨架类化合物提供一定的研究基础,此外对抗癌活性较好的苯并咪唑STING小分子激动剂的结构进行一定的探索研究。