【摘 要】
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目的:本研究旨在分析胃炎和胃癌胃黏膜组织中FRA-1表达的基础上,进一步研究H.pylori感染胃黏膜上皮细胞对FRA-1表达的影响,探索FRA-1在H.pylori感染后癌症进展中的作用及作用机制。有望为临床H.pylori感染相关性胃炎及胃癌的分子诊断及靶向治疗提供新的依据和思路。方法:通过Oncomine数据库分析胃癌患者癌组织及相应癌旁组织中FRA-1 m RNA水平的表达差异,了解胃癌患
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目的:本研究旨在分析胃炎和胃癌胃黏膜组织中FRA-1表达的基础上,进一步研究H.pylori感染胃黏膜上皮细胞对FRA-1表达的影响,探索FRA-1在H.pylori感染后癌症进展中的作用及作用机制。有望为临床H.pylori感染相关性胃炎及胃癌的分子诊断及靶向治疗提供新的依据和思路。方法:通过Oncomine数据库分析胃癌患者癌组织及相应癌旁组织中FRA-1 m RNA水平的表达差异,了解胃癌患者总体生存率与FRA-1基因表达之间关系。在临床标本水平采用IHC检测胃炎及胃癌胃黏膜组织中FRA-1的表达。在细胞水平运用Western blot及q RT-PCR分析胃上皮细胞系及H.pylori感染细胞模型中FRA-1的表达。采用基因干扰技术分别在胃正常上皮细胞株GES-1和胃癌细胞株MGC-803中敲减FRA-1并验证效率。通过q PCR、Western blot和ELISA分析FRA-1对H.pylori促进的NF-κB下游炎症因子IL-1β、IL-6、IL-8和TNFα的影响,并运用Western blot检测phosphorylated NF-κB p65、NF-κB p65及相关信号通路蛋白的表达,利用IF分析NF-κB p65核转位。通过平板克隆实验观察FRA-1对H.pylori感染后胃上皮细胞增殖能力的影响;通过Transwell实验分析FRA-1对H.pylori感染后胃上皮细胞迁移能力的影响;采用Western blot检测EMT及转移增殖相关蛋白的变化,进一步分析Wnt/β-catenin及TGF-β等相关信号通路蛋白的表达,免疫荧光实验和核浆蛋白分离检测分析β-catenin核转位,初步探讨FRA-1对H.pylori相关性胃上皮细胞中的影响及其作用机制。结果:1.肿瘤公共数据库结果显示相对于癌旁组织,胃癌组织中FRA-1的m RNA水平表达量增高,高表达FRA-1的胃癌患者的总体生存率要低于低表达FRA-1的胃癌患者。免疫组织化学染色结果发现FRA-1在胃炎及胃癌胃黏膜组织中高表达。2.FRA-1在正常胃粘膜上皮细胞和胃癌细胞系中均表达。相对于H.pylori感染阴性的胃上皮细胞,FRA-1在H.pylori感染阳性的胃上皮细胞中表达显著升高,并且FRA-1表达升高依赖于H.pylori的活菌接触。特异性小干扰RNA能够成功敲减FRA-1基因表达。3.相对于H.pylori感染组,IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα和NF-κB p65相关信号通路蛋白在FRA-1沉默后再感染H.pylori组中表达水平降低,表明沉默FRA-1能相应地抑制NF-κB下游炎症因子的表达,进一步抑制了H.pylori相关通路NF-κB及NF-κB p65的核转位,从而抑制H.pylori感染所诱导的炎症反应。4.平板克隆及Transwell迁移实验结果表明:GES-1、MGC-803细胞中FRA-1的表达被抑制后,相对H.pylori感染情况下细胞的克隆形成减少;增殖能力减弱;迁移能力降低。PCNA、c-MYC、Cyclin D1表达降低,肿瘤细胞的生长被抑制;TIMP1表达升高,MMP1、MMP2、MMP9表达降低,肿瘤细胞的迁移能力减弱;上皮细胞标志物E-cadherin表达升高,间充质细胞标志物N-cadherin、Vimentin、Snail、Twist1表达降低,抑制EMT过程的发生。Wnt/β-catenin、TGF-β信号通路中主要蛋白降低,抑制了β-catenin核转位。结论:FRA-1在H.pylori感染组织及细胞中表达升高。FRA-1表达下调可能在H.pylori感染中起到保护机体免受损伤的作用,抑制H.pylori感染引起的NF-κB活化及其下游炎症因子的表达。FRA-1能够通过Wnt/β-catenin及TGF-β通路的活化促进H.pylori感染后肿瘤的发生发展。综上,FRA-1有望成为临床胃癌分子诊断的新靶标,靶向FRA-1的疗法可能为临床H.pylori感染性胃癌的治疗提供新的思路。
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