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食管癌是发病率排第七,死亡率排第六的恶行肿瘤,是全人类主要的健康杀手之一。在我国,食管鳞癌为食管癌的主要类型,约占90%。较早分期的食管鳞癌通过手术治疗多能取得较好效果,但由于早期食管鳞癌症状不明显,大多数患者就诊时已处于中晚期。新辅助治疗联合手术治疗是局部晚期食管鳞癌的首选治疗方式。虽然新辅助治疗给这些患者带来新的希望,但不可避免会发生耐药,故探索食管鳞癌发生发展及耐药机制显得尤为重要。成纤维细胞生长因子（FGF）家族可以调节机体内的多种发育过程,并且被证实在多种肿瘤的发生发展中起到关键作用。FGF19作为其中的重要一员,其对肿瘤发生发展作用的研究也日渐增多。最近的研究表明,FGF19对肝癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、肺癌等多种肿瘤的发生发展均有促进作用,是比较明确的促癌因子,但其在食管鳞癌中的作用研究较少。本部分论文旨在探索FGF19在食管鳞癌发生发展和新辅助化疗耐药中作用及其相关机制。我们首先进行了泛癌分析,发现FGF19在多种肿瘤中高表达,且与不良预后密切相关。接着我们分析了 FGF19在食管鳞癌中的表达情况,基于TCGA和GEO数据库中数据发现FGF19基因在食管鳞癌中异常高表达且与不良预后显著相关。此外,在155例在我院接受外科治疗食管鳞癌患者的测序数据中,相比于癌旁组织,FGF19的mRNA在食管鳞癌癌组织中显著增高。通过分析103例组织芯片及我院72例食管鳞癌患者的信息,结果提示食管鳞癌癌组织中FGF19的表达与淋巴结转移和TNM分期显著相关,且FGF19蛋白高表达可能是食管鳞癌患者预后的独立危险因子。另外,我们发现在接受新辅助化疗的食管鳞癌患者中,疗效PD/SD患者的FGF19表达水平明显高于疗效CR/PR的患者,差异具有统计学意义。并且FGF19高表达与接受新辅助化疗食管鳞癌患者不良预后显著相关。功能上,过表达FGF19可以促进食管鳞癌的的增殖、迁移、侵袭、抗凋亡和成瘤以及化疗抵抗的能力。机制方面,通常FGF19与FGFR4相互作用调控下游信号通路以参与肿瘤的发生发展,我们的实验结果发现FGF19-FGFR4通过调控食管鳞癌生物学功能的机制是通过PI3K/AKT信号通路实现的。综上所述,FGF19可能是多种肿瘤的新型预后标志物和癌基因。进一步探讨FGF19在食管鳞癌中的作用,发现FGF19在食管鳞癌中高表达且与其不良预后及新辅助化疗抵抗有关,过表达FGF19可促进食管鳞癌的增殖、迁移、侵袭、抗凋亡、成瘤及化疗抵抗的能力,这一过程可能是通过激活PI3K/AKT信号通路实现的。食管鳞癌被认为是一种高度恶性的肿瘤,并且容易发生淋巴结转移。淋巴转移是胸段食管鳞癌最常见的转移途径之一,也是重要的预后影响因子之一。目前,单纯手术治疗和以手术治疗为基础的综合治疗仍为可切除食管鳞状细胞癌的最主要治疗方式。手术治疗被推荐的标准治疗方式包括食管根治手术和区域淋巴结清扫术。左气管支气管旁（4L）淋巴结,位于主动脉顶点与隆突之间,被定义为食管癌的区域淋巴结。近些年,气管旁淋巴结清扫已经成为区域淋巴结清扫的重点,4L淋巴结的清扫也逐渐引起学者的关注。虽然4L淋巴结被认为是食管鳞癌的区域淋巴结,但是,考虑到解剖的局限和可能引起的并发症,对于所有可切除的食管鳞癌进行常规4L淋巴结清扫仍存在争议。目前,很少有研究报道4L淋巴结清扫和4L淋巴结转移对食管鳞癌患者的预后影响。因此,我们开展了这项研究,以评估4L淋巴结清扫和4L淋巴结转移对胸段食管鳞癌患者生存的影响。并且我们进行了多因素分析以识别4L淋巴结转移的独立危险因素。以期为食管鳞癌4L淋巴结清扫决策和筛选出合适的人群提供临床依据。本研究从回顾性数据库中收集2010年1月至2018年12月在胸外科接受治疗的3522例食管癌患者的临床资料。所有患者均接受了根治性食管癌手术联合系统淋巴结清扫术。通过计算标准差值（Standardized differences,SD）来评估两组变量的均衡性,并且将值＜0.10视为变量平衡的标准。另外,研究的主要终点是总生存期（Overall survival,OS）,我们采用Kaplan-Meier方法估计生存曲线,并采用Log-rank 检验进行生存差异比较。将相对危险因素纳入多变量 Cox 生存分析,以确定患者预后的独立危险因素。此外,为了减少其他混杂变量的干扰,我们进行了倾向评分匹配分析（Propensity score matching,PSM）。最后,我们进行单变量和多变量logistic回归分析以识别4L淋巴结转移的独立危险因素。在研究队列中,608例（17.3%）患者接受了 4L淋巴结清扫,其中45例（7.4%）患者出现4L淋巴结转移。本研究的目的是探究4L淋巴结清扫和4L淋巴结转移对胸段食管鳞癌患者生存的影响。首先,我们对比了接受4L淋巴结清扫和未清扫患者之间的生存差异。分析结果提示,接受4L淋巴结清扫患者的5年OS率为69.3%,未接受淋巴结清扫患者的5年OS率为61.7%。接受4L淋巴结清扫患者的5年OS率高于未接受淋巴结清扫的患者,差异具有统计学意义（P=0.001）。PSM后,接受4L淋巴结清扫患者的5年OS率为68.2%,未进行淋巴结清扫患者的5年OS率为64.6%。接受4L淋巴结清扫患者的长期生存率显著高于未进行淋巴结清扫的患者,差异具有显著性（P=0.012）。同时,我们在所有食管鳞癌患者（3522例）中进行了多变量Cox生存分析。分析结果提示4L淋巴结清扫是较好预后的独立影响因素（HR:0.850,95%CI:0.725-0.996,P=0.045）。另外,在接受 4L 淋巴结清扫的患者人群中,我们对比了 4L淋巴结转移和无4L淋巴结转移患者之间的生存差异。分析结果提示,4L淋巴结转移患者的5年OS率为45.5%,无4L淋巴结转移患者的5年OS率为71.1%。4L淋巴结转移患者的5年OS率低于无4L淋巴结转移的患者,差异具有统计学意义（P＜0.001）。为了减少其他混杂变量的干扰,我们进行了倾向评分匹配。PSM后,两组患者的基线特征的无显著性差异（SD＜0.10）。4L淋巴结转移患者的5年OS率为40.5%,未发生4L淋巴结转移患者的5年OS率为62.2%。4L淋巴结转移患者的长期生存率显著低于未发生4L淋巴结转移的患者,差异具有显著性（P=0.029）。同时,我们在所有接受4L淋巴结清扫的食管鳞癌患者（608例）中进行了多变量Cox生存分析。结果提示4L淋巴结转移是预后的独立影响因素（HR:1.932,95%CI:1.245-2.999,P=0.003）。最后,为了识别 4L 淋巴结转移的独立危险因素,我们在接受4L淋巴结清扫的食管鳞癌患者（608例）中,进行了多变量logistic回归分析。结果提示肿瘤分化程度（HR:2.495,95%CI:1.326-4.695,P=0.005）和临床 T 分期（HR:1.281,95%CI:1.065-2.209,P=0.028）是4L淋巴结转移的独立预测因素。综上所述,我们的研究首次揭示了 4L淋巴结转移与胸段ESCC患者的预后较差显著相关,4L淋巴结清扫可能改善患者的预后。多变量logistic分析显示临床T分期和肿瘤分化程度是4L淋巴结转移的独立预测因素。对于具有高危因素的患者,应推荐进行常规4L淋巴结清扫术。