【摘 要】
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急性髓系白血病及弥漫性大B细胞淋巴瘤是常见的恶性血液系统疾病,两者均是由于造血细胞基因组的不稳定性导致继发的致病事件产生,比如基因突变、染色体异位等,进而导致造血细胞的恶性转化,表现为增殖能力增强、分化阻滞,最终导致疾病的发生。本论文分别对这两种疾病的恶性转化机制进行研究:1)急性髓系白血病细胞干性维持及分化促进研究:基于白血病细胞异质性及自发分化理论,我们发现AML1/ET09a白血病细胞存在三
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急性髓系白血病及弥漫性大B细胞淋巴瘤是常见的恶性血液系统疾病,两者均是由于造血细胞基因组的不稳定性导致继发的致病事件产生,比如基因突变、染色体异位等,进而导致造血细胞的恶性转化,表现为增殖能力增强、分化阻滞,最终导致疾病的发生。本论文分别对这两种疾病的恶性转化机制进行研究:1)急性髓系白血病细胞干性维持及分化促进研究:基于白血病细胞异质性及自发分化理论,我们发现AML1/ET09a白血病细胞存在三个不同分化阶段的细胞亚群,具有向红系自发终末分化的潜能。2)弥漫性大B细胞淋巴瘤Blimp-1蛋白降解机制研究:通过对Blimp-1蛋白稳定性的研究,我们发现HSP70抑制剂能够通过改善突变体蛋白（P84R、I107K）稳定性达到抗肿瘤的效果。第一部分急性髓系白血病细胞干性维持及分化促进机制研究大量的研究表明,白血病细胞是一个具有等级性的异质性群体,在某种程度上类似于自然造血作用过程,即具有自发分化的潜能。而t（8;21）染色体异位在M2b（FAB分型）亚型的急性髓系白血病（AML）中的检出率高达40%,针对AML1-ETO相关白血病的研究主要集中在其致病的分子机制的研究。近期研究提示,具有恶性干性的白血病细胞对现行治疗的抵抗是妨碍根治白血病的重要因素。我们从白血病细胞等级性自发分化的角度入手,通过对AML-M2b白血病小鼠模型的白血病细胞表型的分析,发现AE9a白血病细胞具有红系细胞的特征,且具有红系分化潜能,而CD43阴性的AE9a白血病细胞群体是终末分化的无干性的红系成熟细胞。我们进一步使用c-Kit和CD43这两个表面分子标记物,将白血病细胞分为三个群体,发现这三个群体处于自发分化的不同阶段,在表型、生物学功能及转录组的表达均表现出异质性、等级性,其干性随着白血病细胞的自发分化过程呈阶段性衰减。第二部分弥漫性大B细胞淋巴瘤Blimp-1蛋白降解机制研究弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人最常见的一种非霍其金淋巴瘤,而其中一个亚型,即活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）对目前的治疗方案效果欠佳。多项研究报道在活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤中,与B细胞分化相关的一个重要转录因子 Blimp-1（B lymphocyte induced maturation protein 1）蛋白稳定性降低,导致Blimp-1蛋白的降解增加,继而引起Blimp-1功能缺失,但是具体的机制尚不清楚,且与之相关的治疗策略也未被研究。我们的研究发现,在部分ABC-DLBCL病例中,存在Blimp-1基因的点突变,导致Blimp-1蛋白N端错构,这些错构的Blimp-1蛋白更容易被蛋白酶体途径降解,但仍保留了它们的转录调控活性。这些点突变导致的错构的Blimp-1蛋白主要在胞浆降解,机制上是被内质网蛋Hrd1结合扣押在胞浆并被泛素化进而被降解。而在这个过程中,热休克蛋白Hsp70也参与其中,Hsp70能够特异性的识别这些突变体蛋白,并将其呈递给Hrd1,促进Hrd1与突变体蛋白的结合,从而加速突变蛋白的降解。抑制Hsp70的作用能够阻断突变Blimp-1蛋白在胞浆的降解,并促进恢复的Blimp-1进入细胞核,进而达到抗肿瘤的作用,且不影响正常造血细胞的。综合我们的研究,提示与Blimp-1突变体蛋白降解相关的HSP70-Hrd1轴可能是一个潜在的治疗靶点,针对该降解轴的治疗能够恢复抑癌因子Blimp-1的生物学活性。
其他文献
【目的】通过分析小样本高通量胃癌基因表达谱芯片并且结合扩大样本量的临床组织标本及组织芯片验证的方法,寻找胃癌肿瘤中特异性高表达相关基因;评估候选基因DDX18基因在评估胃癌恶性程度及预后判断的临床价值;并通过体内、外实验研究DDX18基因对于胃癌恶性生物学行为的影响,并探讨其作用机制,为开发胃癌治疗的可能新靶点提供实验、理论依据及新思路。【方法】（1）收集2005年12月至2011年12月间于仁济
儿童白血病是一种最常见的儿童恶性肿瘤,严重危害儿童的健康和生命,但是至今仍无有效的预防措施,因此清楚了解该疾病的起源和发生机制具有重要意义。科学家研究发现,半数以上儿童白血病的起始突变是出生前起源,但是,在胚胎发育过程中,白血病起始突变形成的具体时间、地点以及机制尚不清楚。为了解决这个问题,我们对胚胎发育过程中造血干细胞的生物学特性及其基因组稳定性进行了研究。首先,我们对胚胎发育不同时期肝脏造血细
背景与目的:胰腺癌是一种早期诊断困难,易转移,对放化疗普遍不敏感的消化道恶性肿瘤,五年生存率不超过5%。重视胰腺癌相关的糖尿病临床表现可能有助于提高早期胰腺癌的诊断,但是胰腺癌相关性糖尿病的发病机制至今尚未完全阐明。胰腺癌细胞对应激微环境的抵抗和适应依赖于多种复杂机制,而胰腺癌自身环境的改变有可能会影响胰腺其他细胞（比如胰岛β细胞）的功能和生长。本研究旨在探讨调控胰腺癌细胞应激微环境的关键性分子,
本研究论文主要包括以下两个方面:（一）Palladin在全反式维甲酸（ATRA）诱导急性早幼粒细胞白血病（APL）细胞分化过程中的功能研究;（二）Palladin参与吞噬的具体环节和机制研究。第一部分 Palladin在ATRA诱导APL细胞分化过程中的功能研究急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种相对少见的急性白血病,但它却是目前为数不多的能够通过靶向治疗治愈的疾病。临床上APL发病非常凶险,特别
目的:选择胰腺内、外分泌代表性肿瘤进行研究,旨在通过胰腺导管腺癌潜在治疗靶点的挖掘和对胰腺神经内分泌肿瘤微创手术治疗方式的效果评价,为胰腺肿瘤治疗靶点和微创术式的选择提供新的思路。方法:在外分泌肿瘤中,免疫组化检测CUL4B在胰腺导管腺癌组织中的表达及其临床相关性,同时筛选CUL4B低/高表达细胞株;构建沉默和过表达CUL4B的胰腺癌稳转细胞系,结合分别观察细胞形态变化、MTT法检测增殖活性变化、
Blimp1（B lymphocyte induced maturation protein 1）蛋白也称为PRDM1（Positive Regulatory Domain zinc finger protein 1）,是一重要的转录因子,通过调节一系列基因表达,参与B细胞向浆细胞分化。Blimp1蛋白功能异常可导致B细胞向浆细胞分化受阻,继而发生弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large
急性髓细胞白血病是一类具有明显异质性的血液系统恶性肿瘤,基因突变以及染色体易位形成的融合基因对于病人的预后评估和指导治疗起着重要的作用。慢性粒细胞白血病的慢性期一般只存在费城染色体这一个基因异常,当出现其他染色体易位和/或基因突变之后,就很容易发生急变。本研究中,我们使用小鼠模型来研究两个基因异常对于血液系统的影响:一个是在急性髓/T双表型白血病病人中克隆到的NUP98-IQCG融合基因,另一个是
背景与目的:胃癌是消化道常见的恶性肿瘤,其发病率占全球新发肿瘤第4位,而死亡率高居第2位。基因PBX最早是在前B细胞白血病中被发现,是一种潜在的致癌基因。虽然其在细胞发育和肿瘤发生中起重要作用,而在胃癌中的作用机制尚不清楚。因此,本研究旨在探讨PBX1参与胃癌的发生发展的机制。近年来,一类内源性的非编码微小RNA（micro RNA,miRNA）在转录后调控中起着重要的作用,而针对micro RN
目的基因工程小鼠是肿瘤研究中十分有用的动物模型。本课题组在前期胃癌基础研究中关注到以下三个与胃癌发生发展密切相关基因:IRX1易洛魁家族同源盒基因,抑制胃癌细胞的增殖、侵袭和转移;DICER1核酸内切酶Ⅲ基因,通过调控micro RNA的加工与成熟过程抑制肿瘤;FBXW7泛素连接酶基因,参与癌蛋白的泛素化降解和DNA损伤修复而发挥抑癌作用。为了探明IRX1、DICER1和FBXW7基因在胃癌发生发
背景和目的:N-Myc下游调控基因1（N-myc down stream regulated gene 1,NDRG1）是N-Myc下游调控基因家族成员。有研究报道NDRG1蛋白是P53诱导凋亡所必须的因子。沉默NDRG1基因所造成的低表达会降低结直肠癌细胞对凋亡刺激因子的反应性。此外,NDRG1促进凋亡的功能在胰腺癌细胞中也得到证实。然而,上述研究均未对NDRG1促进凋亡的机制做出报道。因此,本