【摘 要】
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替诺福韦是一种腺嘌呤无环核苷酸类似物,可有效抑制乙型肝炎病毒（HBV）的复制。由于其口服生物利用度低,细胞渗透性差,具有肾毒性,通常被做成前药以改善药效,降低肾毒性。十六烷氧丙基替诺福韦酯（CMX157）和替诺福韦艾拉酚胺（TAF）是两种新型替诺福韦前药,用于治疗慢性乙型肝炎,具有安全性好,肾毒性低的特点,因此有很好的市场前景。在文献基础上,本论文对十六烷氧丙基替诺福韦酯的合成路线进行设计、优化,
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替诺福韦是一种腺嘌呤无环核苷酸类似物,可有效抑制乙型肝炎病毒（HBV）的复制。由于其口服生物利用度低,细胞渗透性差,具有肾毒性,通常被做成前药以改善药效,降低肾毒性。十六烷氧丙基替诺福韦酯（CMX157）和替诺福韦艾拉酚胺（TAF）是两种新型替诺福韦前药,用于治疗慢性乙型肝炎,具有安全性好,肾毒性低的特点,因此有很好的市场前景。在文献基础上,本论文对十六烷氧丙基替诺福韦酯的合成路线进行设计、优化,确定的合成路线为以1-溴-3-氯丙烷和十六醇为原料在氢氧化钾的作用下经Williamson反应得到1-氯-3-十六烷氧丙烷（化合物7）,化合物7和替诺福韦（化合物2）在四丁基氢氧化铵作用下反应生成目标产物十六烷氧丙基替诺福韦酯。在文献基础上,本论文对替诺福韦艾拉酚胺合成路线进行优化,以N,N’-二环己基碳二亚胺（DCC）为缩合剂,替诺福韦与苯酚经酯化反应得（R）-9-[2-[（苯氧基氧膦基）甲氧基]丙基]腺嘌呤（化合物8）,化合物8与氢氧化钠反应生成化合物8的钠盐（化合物8a）,化合物8a先经氯化生成相应的膦酰氯再与L-丙氨酸异丙酯反应得到替诺福韦艾拉酚胺（化合物10a）和其非对映异构体,经化学拆分,获得替诺福韦艾拉酚胺,再与富马酸成盐得到目标产物替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。通过对条件实验及实验结果的分析,确定的十六烷氧丙基替诺福韦酯和替诺福韦艾拉酚胺的合成路线具有成本低,废弃物较少,反应条件温和,收率高,适合工业化生产的特点。目标产物及中间体经核磁共振、红外光谱等确证。
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