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背景肿瘤性骨软化症（Tumor-induced osteomalacia,TIO）既是一种罕见的骨骼疾病,也是获得性低磷性骨软化症中最常见的类型,目前全球共有约500例的报道。其致病原因为身体某处的肿瘤分泌过多成纤维生长因子23（Fibroblast growth factor 23,FGF23）,从而引起低磷血症、骨软化症导致骨痛、骨骼畸形、病理性骨折等。绝多数患者在完整切除肿瘤后,可使疾病治愈。然而仍有一小部分患者手术后病情无法缓解或出现复发。如何判断TIO手术预后?是一个非常重要的临床问题。目前国内外文献鲜见此类研究,因此有必要开展TIO患者手术治疗预后的相关研究。目的1.系统描述TIO患者手术治疗的结局。2.分析与结局相关的危险因素。3.寻找可能的分子标志物用于不良结局的预警。4.阐释肿瘤出现难治性结局的可能机制。方法1.研究对象:回顾2004年1月1日至2018年1月31日间（距资料收集一年以上）在北京协和医院经手术切除肿瘤的TIO患者。根据手术结局分为恢复组和难治性TIO组,其中难治性TIO组包括未缓解组和复发组。2.资料采集:收集患者一般情况、临床症状、体征、肿瘤分布、手术治疗资料、术后血磷转变情况等临床信息,以及患者血生化、骨代谢指标、定位影像学方法、病理结果等辅助检查结果,采用酶联免疫吸附法测定血清FGF23水平。3.代谢组学:对患者术前血清进行非靶向代谢组学分析,采液相色谱-质谱法（liquid chromatography-mass spectrometry,LC-MS）测定血清代谢分子。4.统计方法:比较恢复组与难治性组的临床特征差异,采用相关与回归分析各因素与难治性结局的关系,采用受试者工作特征曲线（Receiver operating characteristic curves,ROC curves）寻找用于预测手术结局的指标及切点。生物信息分析包括主成分分析、正交偏最小二乘法-叛变分析、层次聚类分析以及代谢通路分析。结果1.共230例TIO患者纳入研究,接受初次手术后,26例（11.3%）未缓解,16例（7.0%）复发,其余188例（81.7%）完全恢复,总体难治率为1 8.3%。难治性患者多次手术后,另有7例患者完全恢复,手术治疗的最终恢复率为88.3%。出现复发的中位时间位33个月。2.相比恢复组患者,难治性患者起病年龄更小（34.6±12.6vs.38.9±12.0岁,p=0.041）,女性患者所占比例更高（女性/男性比:25/17 vs.77/111,p=0.029）,术前血磷水平更低（0.44±0.13 vs.0.50±0.11 mmol/L,p=0.002）,术前 FGF23 水平更高[1342.07（386.08,2030.73）vs.323.75（190.33,541.72）pg/ml,p<0.001]。3.采用不同指标用于预测结局的ROC曲线下面积（Areaundercurve,AUC）,术前血磷的AUC为0.6465（95%可信区间 0.5397～0.7534,p=0.003）,术前FGF23的AUC为 0.7656（95%可信区间 0.6298～0.9014,p=0.0003）,术前 FGF23/血磷比值的 AUC为 0.7839（95%可信区间 0.6521～0.9156,p<0.0001）,术后第一天 FGF23 的 AUC为 0.8643（95%可信区间 0.7361～0.9925,p<0.0001）。4.TIO肿瘤中一半左右分布于下肢,头颈部肿瘤在难治性TIO肿瘤中所占比例明显低于其在恢复组的比例（5/42,11.9%vs.62/188,33.0%,p<0.001）,而脊柱肿瘤在难治性TIO肿瘤中所占比例明显高于其在恢复组的比例（7/42,16.7%vs.2/188,1.1%,p<0.001）。位于脊柱的TIO肿瘤发生难治性结局的比例显著高于头颈部、上肢以及躯干与内脏部位的肿瘤（p<0.001）。5.累及骨组织与未累及骨组织的肿瘤数量相当,累及骨组织的肿瘤发生难治性结局的比例显著高于未累及骨组织的肿瘤（67.3%vs.93.0%,p<0,001）。共有15例恶性肿瘤,恶性肿瘤发生难治性结局的比例显著高于良性肿瘤（46.3%vs.16.3%,p=0.006）。6.多因素回归分析中,女性性别、脊柱肿瘤、肿瘤累及骨组织、肿瘤为恶性、术前血磷水平较低和术前FGF23较高为发生难治性结局的危险因素。7.OPLS-DA建立的模型无法很好的分辨难治性TIO患者与恢复组患者,但难治性患者血清L-高脯氨酸、12烷基苯磺酸和2-脱氧吡喃半乳糖显著低于恢复组患者,应用这些指标可区分不同手术结局的患者。结论1.我们报道了迄今最大的TIO病例队列,发现单次手术可使8成患者恢复,多次手术后近9成患者可完全恢复。2.女性性别、脊柱肿瘤、肿瘤累及骨组织、恶性肿瘤、术前较低的血磷水平和较高的FGF23水平是发生难治性结局的危险因素。3.选择合适的FGF23或FGF23/血磷比值切点对提前发现高危患者有较好的价值,使一部分难治性患者获得更合适的治疗以及更谨慎的随访策略。4.L-高脯氨酸、12烷基苯磺酸和2-脱氧吡喃半乳糖有望成为更准确的预测手术结局的指标,12烷基苯磺酸和2-脱氧吡喃半乳糖的减少可能使得TIO肿瘤生长和侵袭能力增强,提示了发生难治性结局机制,是未来研究的方向。