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背景:肺癌是目前世界发病率最高的恶性肿瘤,其发病率及死亡率均居首位,几乎占全世界所有因癌症死亡的五分之一。肺癌是起源于支气管粘膜或腺体的恶性肿瘤,其发病机制尚未完全明确,吸烟和遗传易感性是肺癌常见的致病因素。香烟烟雾包含60多种致癌物质,其中,4-（甲基亚硝胺）-1-（3-吡啶基）-1 丁酮（NNK）是香烟烟雾中的主要致癌物质之一,NNK可作为β2肾上腺素能受体（β2AR）的激动剂,激活β2AR及下游信号通路,促进肺癌的发生。β2AR是G蛋白偶联受体超家族成员之一,由ADRB2基因编码,其可与肾上腺素,去甲肾上腺素和NNK等激动剂结合,激活下游信号转导通路,促进肺癌细胞的增殖、迁徙和转移。ADRB2基因在肺癌中的表达尚存在争议,X.Wu等人通过分析高通量基因表达（GEO）数据库中的两个数据集（GSE2514和GSE7670）发现ADRB2在肺腺癌（LUAD）中高表达,而Z.Q.Tian等人研究发现ADRB2在非小细胞肺癌（NSCLC）中低表达,Lijing Wang等人通过GEO数据库中的微阵列分析也表明,肺鳞癌（LUSC）组织中ADRB2表达下调。ADRB2在前列腺癌及乳腺癌中的表达均下调。且ADRB2表达与乳腺癌、胃癌、黑色素瘤、结直肠癌及口腔鳞状细胞癌等恶性肿瘤的临床病理分期相关。目前关于ADRB2基因在肺腺癌、鳞癌、小细胞肺癌、大细胞肺癌及肺肉瘤样癌等肺癌中的表达及其表达水平与肺癌的临床病理分期间的关系尚不明确。ADRB2基因中常见的两个单核苷酸多态性（SNP）位点,rs1042713（Gly16Arg）和rs1042714（Glu27Gln）,位于ADRB2基因的蛋白质编码区,其DNA序列的改变可导致错义突变。这两个位点的基因多态性与β2AR功能相关并介导个体间对β受体激动剂治疗反应的差异。已有研究证实ADRB2基因在位点rs1042713和位点rs1042714的基因多态性与乳腺癌、胰腺癌等恶性肿瘤的发生风险相关。但是关于位点rs1042713和rs1042714的基因多态性与肺癌发病风险及疾病进展的相关报道较少,作为调控β2AR表达及功能的重要单核苷酸多态性位点,有必要进一步研究其多态性在调控肺癌发生中的作用。目的:本文旨在明确ADRB2基因在肺癌（包括肺腺癌、肺鳞癌、小细胞肺癌、大细胞肺癌、肺肉瘤样癌）中的表达及其表达水平与肺癌的临床病理分期间的关系,以及ADRB2基因中最为常见的两个多态性位点:rs1042713和rs1042714在肺癌发生中的作用,寻找肺癌可能的发病机制及治疗靶点。方法:分为两部分:①下载癌症基因组图谱（TCGA）数据库中肺癌转录组数据、临床信息,下载基因型和基因表达量关联（GTEx）数据库中正常对照者ADRB2转录组数据。统计学分析采用R软件进行,肺癌组和对照组间ADRB2基因表达差异的比较采用Wilcoxon检验或Kruskal-Wallis检验。Oncomine数据库验证ADRB2基因在肺癌组和对照间的表达差异。卡方检验、Spearman相关分析、Mann-Whitney秩和检验、Kruskal-Wallis检验分析ADRB2表达与肺癌临床病理特征间的相关性,组间多重比较采用Bonferroni检验进行校正。②病例对照研究共收录119名诊断明确的肺癌患者和97例对照。收集受试者的基本人口学资料以及临床数据,抽取研究对象的外周静脉血并提取基因组DNA。TaqMan探针法对ADRB2基因在位点rs1042713和rs1042714进行基因分型。SPSS26.0软件对肺癌组和对照组研究对象进行1:1倾向评分匹配并对数据进行统计分析。计量资料均经正态分布和方差齐性检验,采用t检验或非参数检验进行统计分析。计数资料的比较采用x2检验或Fisher确切概率法。非条件logistic回归分析ADRB2等位基因和基因型与肺癌的发生风险的相关性。SHEsis软件对位点rs1042713和rs1042714构建单倍型模型,并进行连锁不平衡分析。p<0.05为差异有统计学意义。结果:1 ADRB2基因在肺癌中的表达及其表达水平与肺癌临床病理特征间的关系使用来自TCGA数据库及Oncomine数据库的数据分析发现,ADRB2在肺癌（包括肺腺癌、肺鳞癌、小细胞肺癌、大细胞肺癌、肺肉瘤样癌）中低表达,且亚组分析发现,ADRB2表达在男性中显著低于女性（p<0.05）,吸烟人群显著低于非吸烟人群（p<0.05）,T3期患者ADRB2表达显著低于T1期患者（Bonferroni校正,p=0.002,α/6=0.008）,中晚期（Ⅲ+Ⅳ期）肺癌患者ADRB2表达显著低于早期（Ⅰ+Ⅱ期）肺癌患者（p=0.003）,且AJCC pTNM分期及pT分期与ADRB2表达呈负相关（p<0.05）。2 ADRB2基因多态性与肺癌发生风险在位点rs1042713,与GG基因型相比,AG基因型与吸烟人群肺癌发生风险显著增加相关（OR=3.103,95%CI:1.162-8.289）。在位点 rs1042714,G 等位基因与肺癌发生风险增加相关,是肺癌发生的风险基因（OR=2.297,95%CI:1.046-5.044）,与 CC 基因型相比,GC 基因型肺癌发生风险显著增加（OR=2.777,95%CI:1.139-6.773）,尤其是在吸烟人群中（OR=3.967,95%CI:1.051-14.970）。单倍型分析发现G-G单倍型肺癌发生风险显著增加（OR=2.986,95%CI:1.122-7.947）。结论:ADRB2基因在肺癌组织中低表达且其表达水平与肺癌AJCC pT分期及pTNM分期呈负相关,ADRB2基因中位点rs1042713和rs1042714的基因多态性与肺癌发生风险相关,在位点rs1042713,AG基因型与吸烟人群肺癌发生风险显著增加相关。而在位点rs1042714,G等位基因是肺癌发生的风险等位基因,GC基因型与肺癌发生风险增加相关。本研究阐明了 ADRB2基因在肺癌中的表达及其表达水平与肺癌临床病理分期间的关系,并分析了 ADRB2基因中位点rs1042713和rs1042714的多态性与肺癌发病风险间的关联,为进一步研究ADRB2基因调控肺癌发病及疾病进展提供了新的思路。