【摘 要】
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坎地沙坦化学名称为2-乙氧-1-[[2’-(1H-四氮唑基-5)-4-]]甲基苯并咪唑-7-羧酸,是一种血管紧张素II受体拮抗剂,用于治疗原发性高血压,具有生物利用度高、不良反应少和作用时间
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坎地沙坦化学名称为2-乙氧-1-[[2’-(1H-四氮唑基-5)-4-]]甲基苯并咪唑-7-羧酸,是一种血管紧张素II受体拮抗剂,用于治疗原发性高血压,具有生物利用度高、不良反应少和作用时间长等优点。本论文主要研究了坎地沙坦中间体2-[[(2’-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯的合成工艺。第一章介绍了微反应器技术在化学合成中的特点和优势,以及近年来连续流微反应技术在药物合成中的应用。综述了坎地沙坦的合成路线,经过筛选,确定以邻苯二甲酰亚胺为原料制得中间体2-[[(2’-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯。该路线中存在放热量大、反应时间长等缺点,拟通过连续流微反应技术对反应过程进行强化和改进,解决传统工艺中安全隐患大、反应周期长和收率低等问题。第二章具体介绍了全连续制备邻氨基苯甲酸甲酯的研究过程。整个反应体系分为两个反应过程,次氯酸钠和邻苯二甲酰亚胺生成异氰酸酯化合物过程和异氰酸酯化合物水解得到邻氨基苯甲酸甲酯过程。连续流制备异氰酸酯化合物研究,对邻苯二甲酰亚胺和次氯酸钠的流量比进行考察,确定了优选邻苯二甲酰亚胺溶液与次氯酸钠溶液的体积流量比为1:1.15;对温度和停留时间进行了考察,优选停留时间t1为10 s,反应温度T1为-5 oC。连续流制备邻氨基苯甲酸甲酯过程中,优选停留时间t2为90 s,反应温度T2为70 oC。邻氨基苯甲酸甲酯的收率为94.1%,产能为1031.7 g/h。第三章介绍了连续流制备N-硝基苯甲酸甲酯的研究过程。考察了物料摩尔配比、停留时间、反应温度对反应的影响,确定了反应的较优条件,实验结果表明:在20oC下,摩尔比n(发烟硝酸):n(乙酸酐):n(邻氨基苯甲酸甲酯)=4.0:1.8:1.0,停留时间为30 s,N-硝基苯甲酸甲酯的收率达87.2%,产能达844.8 g/h。第四章以N-硝基苯甲酸甲酯为原料,通过浓硫酸重排合成3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯,探究了溶剂、反应温度、硫酸浓度对反应的影响,确定了反应最优条件,最优条件为:以丙酮为溶剂,在5 oC下,浓硫酸浓度为90%,产物的选择性为91.0%,收率为76.4%。第五章以2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯为原料,在硝酸-乙酸酐体系中进行硝化反应,考察了物料摩尔配比、停留时间、反应温度对反应的影响,确定了反应的最优条件,最优条件为:在25 oC下,摩尔比n(发烟硝酸):n(乙酸酐):n(2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯)=6.0:1.8:1.0,停留时间为30 s,3-硝基-2-(N-硝基)苯甲酸甲酯的收率达80.1%。第六章在釜式反应器中以3-硝基-2-(N-硝基)苯甲酸甲酯为原料经取代反应和还原反应合成了坎地沙坦中间体2-[[(2’-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯。最终,确定了一条微反应器与釜式反应器相结合制备坎地沙坦中间体的新工艺。
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