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研究背景帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是最常见的运动障碍性疾病,以运动迟缓、僵直和静止性震颤为典型临床表现。随着中国步入老龄化社会,PD患病人数逐年升高,给家庭和社会带来了沉重的负担。当前PD临床诊疗具有其主观性与不稳定性,寻找客观的PD标记物仍然是一个极具挑战的国际难题。究其根源,一方面是缺乏有效的研究手段来从多个角度研究PD大脑的改变,另一方面则是对PD患者临床异质性的认识不足。我们认为,借助多模态磁共振成像技术(如定量磁敏感成像和脑网络分析)从不同临床分期和不同临床亚型角度剖析PD患者的大脑改变,能够增进对PD脑退变的系统性认识,为临床诊疗提供客观证据。针对这两方面问题,本论文各章节研究拟达到以下三个目的:(1)揭示PD患者在不同临床分期中脑铁沉积与脑网络的改变;(2)了解不同运动亚型PD患者基底节网络的差异;(3)综合不同模态的磁共振成像,探索黑质脑铁沉积、基底节区域功能障碍及全脑网络拓扑属性改变之间的关系,进而阐明黑质脑铁沉积对脑网络的影响。方法实验一:纳入60名PD患者和40名正常对照,依据Hoehn-Yahr分期,将PD患者分为早中期患者(Hoehn-Yahr分期≤2.5,n=45)和晚期患者(Hoehn-Yahr分期≥3,n=15)。用GE Signa EXCITE 3.0 T磁共振采集增强磁敏感加权血管成像,进一步生成定量磁敏感图(QSM),并手动测量皮层下灰质核团的磁化率(脑铁含量),比较其在早中期PD患者、晚期PD患者和正常对照之间的差异,并将其与临床症状进行偏相关分析。实验二:纳入88名PD患者和36名正常对照,依据Hoehn-Yahr分期,将PD患者分为早期患者(Hoehn-Yahr分期=1或1.5,n=39)和中期患者(Hoehn-Yahr分期=2或2.5,n=49)。用GE 750 3.0 T磁共振采集静息态功能成像数据。首先我们构建了不同振荡频率下的大尺度功能连接矩阵;然后采用图论网络分析方法分别对每一振荡频率下的功能网络节点属性进行计算;最后比较了功能网络节点属性在不同振荡频率间以及不同组间的差异,并与不同运动症状做偏相关分析。实验三:纳入106名PD患者和52名正常对照,依据不同运动症状的占比,将PD患者分为震颤为主型患者(n=57)和运动迟缓/僵直为主型患者(n=49)。用GE Signa EXCITE 3.0 T磁共振采集静息态功能成像数据。首先我们采用独立成分分析方法提取了三组受试者的基底节网络,基于体素和感兴趣区(灰质核团)分析三组间的基底节网络内功能连接差异;同时,我们计算了特征向量中心度,基于感兴趣区提取灰质核团的特征向量中心度并比较其组间差异:最后将有差异的脑属性与不同运动症状做偏相关分析。实验四:纳入90名PD患者和38名正常对照。用GE 750 3.0 T磁共振采集增强磁敏感加权血管成像数据、静息态功能成像数据和弥散张量成像数据。首先我们重建了 QSM图像,并对每一个受试者的黑质区域进行标准化,并计算来自上部、中部和下部三个亚区的脑铁含量;然后,利用静息态功能成像数据,我们计算了纹状体、苍白球和丘脑之间的功能连接,同时基于图论网络分析方法计算了能够反映全脑网络拓扑属性的变量;最后,我们比较了上述脑属性在组间的差异,并采用偏相关分析探索黑质脑铁含量、纹状体间功能连接和全脑网络拓扑属性之间的关系,以及中介分析确定纹状体间功能连接在其中的中介效应。结果实验一:与正常对照相比,早中期PD患者仅在黑质致密部存在显著的脑铁沉积,而晚期PD患者脑铁沉积扩散至其他区域,包括富含脑铁的黑质、红核和苍白球。且黑质致密部和苍白球的脑铁含量与疾病严重程度呈显著线性相关。实验二:不同振荡频率下的功能网络节点属性存在层次性分布,即前腹侧大脑皮层(不包括额极)和皮层下深部核团在低振荡频率中有较强的信号,而后背侧大脑皮层在相对高振荡频率内具有较强信号。与正常对照相比,早期PD患者的功能网络节点属性相对保持完整,而中期P D患者则出现了基底节区及皮层的广泛改变,且高振荡频率下枕叶皮层的功能障碍对运动迟缓/僵直症状具有较好的线性相关。实验三:与正常对照相比,不同运动亚型PD患者在灰质核团均存在功能异常(网络内功能连接受损,而全局功能连接增强),而他们的不同之处在于,与震颤为主型PD患者相比,运动迟缓/僵直型PD患者的枕叶和小脑后叶的功能连接显著下降,这些改变与震颤评分呈正相关,与运动迟缓/僵直评分呈负相关。实验四:与正常对照相比,PD患者黑质下部区域存在显著脑铁沉积、纹状体间功能连接显著下降以及功能网络拓扑属性异常。通过偏相关分析,在PD患者中,黑质下部区域脑铁含量与功能网络拓扑属性显著相关,纹状体间功能连接与加权功能网络拓扑属性显著相关;而黑质下部脑铁含量与纹状体间功能连接的相关关系仅出现在整个人群中。通过中介分析,我们发现在PD患者中,黑质下部区域脑铁沉积通过纹状体间的功能连接失常对加权功能网络的拓扑属性产生了间接效应。我们没有观察到结构功能网络拓扑属性在PD与正常对照间的差异性改变。结论我们的研究表明,(1)随着疾病分期的升高,PD患者灰质核团的脑铁沉积和脑网络节点属性在空间上存在进行性改变;(2)除了基底节区域共同的改变外,运动迟缓/僵直为主型PD患者较震颤为主型PD患者有着更多的功能损伤,如枕叶及小脑后叶;(3)黑质下部区域的脑铁沉积可能是PD的核心病理改变之一,且脑铁相关的黑质变性通过纹状体间功能连接失常的介导对全脑功能网络拓扑属性产生了负性影响。这些研究说明,从PD不同临床表现出发,采用不同模态的磁共振成像技术能够从多种角度剖析PD背后的发生发展机制;并且模态之间的整合对进一步探索黑质区域脑铁沉积对脑网络的影响提供了重要信息,为验证和深化PD大脑内多巴胺能通路的退变提供了客观证据。