他汀类药物作为羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-Co A)抑制剂,能抑制甲基戊酸(内源性胆固醇合成的前体)的合成,从而抑制胆固醇的生成,是一种典型的高效降血脂药。但是该类药物普遍水溶性差,导致其口服吸收差,生物利用度低,使其临床应用剂型受到限制。机械化学技术是一种利用机械能引发反应物发生晶型改变或生成新物相的技术。该技术制备过程中不需要引入大量有机溶剂,而且制备过程只需一步操作,即可制得目标产物。本论文将机械化学反应的原理引入到他汀类难溶性药物的增溶研究,形成一种新型的增溶技术。论文以辛伐他汀与阿托伐他汀钙为研究对象,采用机械化学技术制备了他汀药物的增溶体系,以改善其溶解性和口服生物利用度,并对该体系进行质量评价及大鼠或小鼠体内药物动力学和药效学研究,主要研究内容如下:(1)药物理化性质研究及采用机械化学法制备药物微粉体系首先,考察了辛伐他汀和阿托伐他汀钙的平衡溶解度,结果表明,二者都是水难溶药物;采用紫外-可见光光谱分析和核磁共振技术研究了辛伐他汀在溶液中具有自我聚集现象;建立了辛伐他汀和阿托伐他汀钙含量测定、溶出度测定及体外HPLC分析方法。然后,采用高速行星式球磨仪制备了辛伐他汀与阿托伐他汀钙的微粉体系,微粉化后药物的熔融焓降低,溶解度轻微提高,但是由于体系中微粉颗粒过细,引起“颗粒团聚”现象;所以微粉化并未有效地促进他汀药在水中的溶解与释放。(2)他汀类药物羟丙基-β-环糊精包合物的制备与表征采用滚动式球磨仪,制备了他汀类药物羟丙基-β-环糊精包物,药物的溶解度和溶出速率显著高于原药和相应的物理混合物。包合物中,药物以无定形状态分散到羟丙基-β-环糊精空腔中;药物和羟丙基-β-环糊精形成了摩尔比为1:1的包合物;羟丙基-β-环糊精对于提高药物的稳定性有一定作用。(3)他汀类药物阿拉伯半乳聚糖包合物的制备与表征采用滚动式球磨仪,制备了他汀类药物阿拉伯半乳聚糖包合物,实验结果表明研磨制备的包合物中药物以无定形状态分散到阿拉伯半乳聚糖分支中;1H-NMR、IR结果表明两药物均被束缚在阿拉伯半乳聚糖的分子骨架中;相溶解度分析表明阿拉伯半乳聚糖和辛伐他汀结合形成了1:1的可溶性包合物,而阿托伐他汀钙与阿拉伯半乳聚糖体系的溶解度曲线为Bs型;药物的溶解度及溶出速率显著提高且包合物的稳定性优于原料药。(4)他汀类药物甘草酸二钠固体分散体的制备与表征利用滚动式球磨仪制备了他汀药甘草酸二钠固体分散体。他汀药-甘草酸二钠(1:10)固体分散体中,药物以无定形态存在。辛伐他汀-甘草酸二钠质量比为1/2或1/4时,仍有药物结晶存在。凝胶渗透色谱结果表明,甘草酸二钠在溶液中以一个结构固定的“单个大分子”的胶束状态存在。辛伐他汀以自由分子的形式存在,辛伐他汀可能依靠范德华力或者疏水作用力被吸附在甘草酸胶束的表面,而阿托伐他汀钙以无定形状态分散到甘草酸胶束中。胶束体系中药物的溶出速率均高于原药和相应物理混合物,并且制备的固体分散体的稳定性显著提高。(5)体内药物动力学及药效学研究通过体内药物动力学和药效学研究评价了所制备制剂的质量,结果表明三种辅料制备的复合物的生物利用度相比于原药都有所提高,高血脂小鼠的药效学研究表明球磨体系相比原料药具有明显的降血脂活性。