神经病理性疼痛是由躯体感觉神经系统的损伤或疾病而直接造成的疼痛。它属于一种慢性疼痛,包括痛性糖尿病神经系统病变、三叉神经痛、坐骨神经痛和脊髓损伤性疼痛等。目前,神经病理性疼痛发病机理还不十分清楚,也缺乏较为满意的治疗方法。N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDA)受体在外周组织损伤或神经损伤诱发的痛敏过程中起着非常重要的作用。研究表明,NMDA受体拮抗剂具有明确的抗神经痛作用,然而NMDA受体在中枢神经系统分布的普遍性和功能的广泛性限制了其作为镇痛剂在临床上的应用。PSD95-nNOS解偶联剂作用于NMDAR-nNOS信号通路下游,不影响NMDAR、nNOS的正常生理功能,同时减少NO释放,从而起到神经保护作用。本课题组之前合成的PSD95-nNOS解偶联剂ZL006在小鼠动物模型中只能通过静脉注射和鞘内注射发挥镇痛作用,口服效果差,较难透过血脑屏障,半衰期短,成药性较差。本文根据前期的研究,明确了 ZL006的构效关系,并以ZL006为先导化合物,作出以下设计:亲水端与GABAa受体激动剂相结合形成多靶点药物;疏水端采用大基团取代基以增强药效;亲水端结构修饰以增强水溶解性及生物利用度。通过以上设计及,期望对ZL006药效以及药动性质加以改善,为其成药性作出探索性尝试,为后续研究提供参考。本文共设计并合成17个化合物,所有化合物均未见文献报道,并经过1HNMR、MS确认结构。药理结果显示,部分目标化合物表现出较好的镇痛活性与安全性;通过高效液相测得部分化合物溶解性得到改善。本课题的工作为新型抗神经病理性疼痛药物的研究提供了新思路。