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研究背景：脓毒症合并心肌损伤是导致脓毒症休克及多脏器功能衰竭的重要原因。脓毒症心肌损伤发生率高,约为50%。一旦出现心肌损伤,死亡率由20%升至70%,多数患者最终死于难治性休克和循环衰竭。但在临床上往往因心肌损伤发生过程隐匿及缺乏特异性监测指标而被忽视。炎性因子的大量释放与高动力学状态是脓毒症早期心肌损害的主要原因之一。炎性因子激活人体交感神经系统释放出大量儿茶酚胺物质,使心肌处于高动力状态,表现为心率增快,收缩力增强,这些虽然代偿了由于容量丢失造成的低心排,使血压恢复正常甚至高于正常水平,但高动力状态破坏了心肌的氧供需平衡,加重了心肌的缺血性损伤,进而造成心脏功能受损。已有相关动物实验证实,脓毒症早期血浆炎性因子释放显著增加,伴随着心脏舒张功能明显受损。因此,减轻炎症反应及改善心脏功能可能可以减轻脓毒症对心肌的损伤作用。盐酸右美托咪定是一种新型高选择性α2肾上腺素受体激动剂。一些动物实验发现盐酸右美托咪定能抑制炎性因子释放及改善脓毒症早期心肌舒张功能,但其具体作用机制尚不清楚,尤其是盐酸右美托咪定对临床脓毒症心肌损伤患者是否也具有保护作用,目前尚无报道。研究目的：研究盐酸右美托咪定对脓毒症心肌损伤的治疗作用及其机制,为在临床上安全使用这一新型高选择性α2肾上腺素受体激动剂提供实验依据。研究方法：第一部分：纳入脓毒症心肌损伤患者,所有病例来源于武汉大学人民医院2010年1月-2010年12月ICU住院病人。按照ACCP/SCCM的诊断标准纳入,为单盲、随机试验,病例分为对照组(n=20)、脓毒症早期组(n=15)及严重脓毒症组(n=15),使用万汶(羟乙基淀粉130/0.4)对三组患者实施预扩容处理,分别在入组后5min和扩容后24h两个时点：采用相控阵超声彩超仪(美国HP5500型)检测患者的心脏收缩功能(射血分数EF、短轴收缩率FS)和心脏舒张功能(左室舒张早期快速充盈的充盈峰E峰与舒张晚期(心房收缩)充盈的充盈峰A峰比值E/A);应用ELISA法检测患者血浆TNF-α、IL-6、IL-1水平；检测患者血清心肌酶谱水平变化。第二部分：以脓毒症早期患者为研究对象,先使用万汶实施预扩容处理,再随机分为三组：对照组,小剂量右美托咪定组(静脉泵注3μg/kg/h,10min负荷量，0.2μg/kg/h维持)与中剂量右美托咪定组(静脉泵注6μg/kg/h,10min负荷量,0.4μg/kg/h维持)。分别在用药前5min和用药后24h两个时点：采用相控阵超声彩超仪(美国HP5500型)检测脓毒症患者的心脏收缩功能(EF、FS)和心脏舒张功能(E/A);应用ELISA法检测患者血浆TNF-α、IL-6、IL-1水平；检测患者血清心肌酶谱水平变化。第三部分：选用清洁级健康雄性Spraque-Dawley (SD)大鼠分离的成熟心室细胞为研究对象,采用全细胞膜片钳技术,观察不同剂量(0.6ng/ml、1.8ng/ml5.4ng/ml、10ng/ml、200ng/ml)的右美托咪定对大鼠心室肌细胞L型钙离子通道电流(ICa-L)的影响。结果：第一部分临床试验结果：1.心脏功能：脓毒症早期患者左室壁厚度(10±0.57),EF及FS(65±3.23,30±5.73)分别与对照组(11±0.15,65±4.13,32±9.73)比较无显著性差异(P>0.05),提示心脏收缩功能未见显著变化；但脓毒症早期患者E/A(0.69±0.24)与对照组(1.42士0.13)相比有显著性下降(P<0.05),提示舒张功能有显著下降。脓毒症早期患者与严重脓毒症患者比较EF、FS(65±3.23,、30±5.73,74±4.35、37±6.72)(P<0.05),E/A(0.69±0.24,0.54±0.17)有显著性升高(P<0.05),提示严重脓毒症心室舒张功能受损严重。2.炎性因子：在24h脓毒症早期患者血浆炎性因子TNF-α、IL-1和IL-6的水平(28.36±4.36,6.25士0.15,511.3±33.41)与对照组(8.25±6.49,1.31士2.25,205.1士0.62)相比有显著性升高(P<0.05)。3.心肌酶谱水平变化：与对照组比较,脓毒症早期患者心肌酶谱无显著变化(P>0.05)。严重脓毒症组心肌酶谱CKMb、MYO及cTnT水平(183±1.52、153±6.22、5.75±0.79)较对照组和脓毒症早期组(21±4.07、52±6.51、0.13士0.18和18士6.11、63±5.64、0.11±0.26)均有显著升高(P<0.05),显示心肌存在严重缺血性损伤。第二部分临床试验观察结果：1.炎性因子：脓毒症早期患者使用中、小剂量右美托咪定后24小时可显著减少炎性因子的释放(P<0.05)。2.血清心肌酶谱水平：两组比较未见显著性差异(P>0.05)。第三部分动物实验结果右美托咪对ICa-L有抑制作用,且该抑制作用在高浓度时更为明显,可使Ⅰ-Ⅴ曲线上移；不同浓度的右美托咪对激活电位、峰值激活电位和翻转电位几乎无影响；低浓度(0.6ng/ml、1.8ng/ml和5.4ng/ml)的右美托咪定对ICa-L稳态激活曲线的影响无统计学意义,但较高浓度的右美托咪(lOng/ml和200ng/ml)可使ICa-L稳态激活曲线右移,半数激活电压增大,曲线斜率增加；不同浓度的右美托咪对ICa-L稳态失活曲线无明显影响；随着右美托咪浓度的增加,钙离子通道失活后恢复曲线下移,通道失活恢复时间逐渐延长；右美托咪定对ICa-L的抑制作用可被育亨宾所削弱,提示右美托咪定对L型钙通道电流的抑制作用可能是通过α2肾上腺素受体介导的。结论：1.脓毒症早期心室的舒张功能受损明显,炎性因子释放增加,心肌酶无显著变化。提示该阶段的心室肌顺应性下降、舒张功能受损(心功能障碍)可能与炎性因子大量释放有关。2.使用中、小剂量右美托咪定对脓毒症患者早期的心脏收缩功能影响小,但可有效改善心肌的舒张功能,并且可显著减少炎性因子的释放。3.右美托咪定对ICa-L的具有剂量依赖性的抑制作用。小剂量的右美托咪定对ICa-L的影响较小,但可使心室肌细胞平台期钙离子的内流减少,从而减少心肌细胞的钙超载,这可能是小剂量右美托咪定改善脓毒症早期的心肌舒张功能不全的机制之一。