慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种进行性不可逆性气流受限,以粘液过度分泌和肺功能逐渐下降为特征的慢性气道炎症疾病。近年来,COPD的发病率及死亡率逐年递增,已经造成了严重的社会和经济负担。吸烟是COPD发病的主要危险因素,但是吸烟导致的COPD病理变化的原因尚不明确,本课题主要研究目的是探究香烟诱导COPD患者气道持续炎症反应的机制,以期在早期干预COPD的进展,最终应用于临床,为治疗COPD提供新的靶点。细胞因子信号传导抑制因子1(Suppressor of cytokine signaling 1,SOCS1)是体内炎症反应的主要负性调控蛋白,它主要发挥抑制机体过强的炎症反应的作用,所以我们设想COPD持续的气道炎症是否与SOCS1的表达缺失有关。研究表明,白三烯LTB4是COPD发病的主要炎症因子,而LTB4与其受体BLT1结合会引起SOCS1的mRNA降解。所以,为了探究SOCS1/LTB4/BLT1通路与COPD炎症及疾病进展关系,我们做了以下研究。在第一部分,我们收集了肺组织与肺泡灌洗液临床样本,分别从转录和蛋白水平检测肺组织及肺泡巨噬细胞SOCS1的表达情况,同时我们也检测了肺泡灌洗液中各种炎症指标的水平,分析SOCS1与LTB4的水平及肺生理指标FEV1/Pred间的相关性。在第二部分,我们主要进行了体外细胞实验,制备香烟烟雾提取液刺激细胞,模拟COPD患者吸烟造成的气道上皮细胞及肺泡巨噬细胞的烟雾暴露,同时用BLT1拮抗剂U-75302处理细胞,从转录以及蛋白水平研究SOCS1表达与LTB4/BLT1通路的关系以及在炎症反应的作用。第一部分的研究结果显示:我们获取支气管粘膜标本(15例COPD患者以及12例非COPD对照组患者)和肺泡灌洗液标本(20例COPD患者以及20例非COPD对照组患者),在COPD患者肺组织以及肺泡巨噬细胞中SOCS1的表达降低,同时炎症因子的水平也较对照组增加;而SOCS1的mRNA表达与LTB4水平之间存在显著的负相关,与肺功能FEV1%Pred存在显著的正相关。在第二部分体外实验中,我们发现单独的CSE刺激能引起小鼠巨噬细胞SOCS1基因与蛋白的表达降低,同时细胞上清的炎症因子IL-6、TNF-α、LTB4水平升高,而BLT1拮抗剂U-75302可以修复SOCS1的表达降低,并且抑制炎症因子的释放。综上所述,我们的研究表明COPD慢性炎症可能与SOCS1的表达降低有关,长期香烟暴露会使SOCS1表达降低与LTB4的累积,而LTB4/BLT1通路可以放大炎症反应,故LTB4/BLT1/SOCS1通路与COPD的气道炎症与肺气肿有关。所以BLT1的拮抗剂可能成为控制COPD气道炎症的新靶点。