目的:对糖尿病的暴发流行,不仅需要防治并举,更要强调以预防为主导。目前多数研究均关注在IGT期进行干预,但因该期患者已丧失近80%的β细胞功能,故即使经积极药物治疗,仍难以实现病程逆转,约83%的IGT患者将进展为糖尿病。因此,寻找更恰当的干预时机以及更安全有效的干预药物具有重要意义。正常血糖-高胰岛素血症阶段作为正常糖耐量和IGT/糖尿病之间的中间过渡代谢状态,反映了在2型糖尿病发病前的一系列病理生理变化。与正常血糖-非高胰岛素血症人群相比,更易发展为糖尿病。因此在正常血糖-高胰岛素血症阶段进行早期干预,将更有助于有效预防2型糖尿病的发生。临床研究发现,双水杨酸酯（SAL）可有效改善2型糖尿病患者糖代谢异常、降低其糖化血红蛋白水平,且安全性高、价格低廉。本研究以自发2型糖尿病模型——OLETF大鼠为研究对象,在正常血糖-高胰岛素血症阶段给予双水杨酸酯(250mg/kg·d^-1)进行干预,旨在探讨:1.双水杨酸酯早期干预对OLETF大鼠糖尿病发病的预防作用及安全性;2.双水杨酸酯早期干预对OLETF大鼠胰岛功能的影响及机制;3.双水杨酸酯早期干预对OLETF大鼠胰岛素抵抗的影响及机制。方法:1.以OLETF大鼠为研究对象,同周龄LETO大鼠作为同品系正常对照。定期行OGTT试验和空腹血胰岛素测定,根据结果将不同周龄的OLETF大鼠依次分为正常血糖-非高胰岛素血症期、正常血糖-高胰岛素血症期、IGT期和DM期4个阶段,以上4个阶段分别对应大鼠8周龄、24周龄、40周龄和56周龄。在正常血糖-高胰岛素血症阶段（24周龄）,将OLETF大鼠分为模型组和SAL干预组,同周龄LETO大鼠始终作为正常对照组。留取不同周龄、不同组别大鼠的基本资料和组织标本。2.分析不同周龄大鼠糖代谢相关指标（IGT/DM成模率、葡萄糖曲线下面积和OGTT）变化;3.生化法检测大鼠肝功能、肾功能和24h UMA评价药物安全性;4.测定空腹血胰高血糖素、胰岛素评价胰岛α、β细胞分泌功能;H&E染色、免疫荧光双染色和透射电镜分析胰岛细胞形态、结构和数目变化;RT-PCR法检测胰岛重要基因——胰高血糖素（Glucagon）、胰岛素（Insulin）、PDX-1和Maf A的m RNA表达水平;Western blot法检测胰腺内质网应激标志蛋白——磷酸化PERK、ATF-4和CHOP的表达,探讨双水杨酸酯影响胰岛功能的机制;5.HOMA-IR和高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术评价大鼠胰岛素抵抗程度;生化法测定血甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）和游离脂肪酸（FFA）水平;ELISA法检测血炎症细胞因子IL-6和TNF-α,探讨双水杨酸酯影响胰岛素抵抗的机制。结果:一、不同周龄OLETF大鼠的糖代谢变化及双水杨酸酯的早期干预效果1.40周龄时,全部模型组OLETF大鼠出现糖耐量异常,其中85.7%为IGT,14.3%为DM,SAL干预组7.1%进展为IGT,DM发生率为0;56周龄时,模型组OLETF大鼠全部进展为DM,干预组25%进展为IGT,DM发生率为0。2.在正常血糖-高胰岛素血症阶段（24周龄）,模型组OLETF大鼠的AUCg（17.6±3.7 mmol/（L·h））较正常组LETO大鼠（14.3±0.5 mmol/（L·h））已升高（P<0.05）,且随糖尿病进展进一步升高;SAL干预组大鼠AUCg始终低于模型组（P<0.05）,至56周龄时,AUCg较正常组无差异（P>0.05）。3.实验终止时（56周龄）,全部SAL干预组大鼠肝、肾功能及24h UMA较正常组LETO大鼠均未见差异（均P>0.05）,实验过程中未观察到消化道出血等不良反应。二、双水杨酸酯对OLETF大鼠胰岛功能的影响及机制1.在正常血糖-高胰岛素血症阶段（24周龄）,模型组OLETF大鼠空腹血胰高血糖素、胰岛素水平均升高（均P<0.05）,在IGT阶段（40周龄）,可进一步升高,但至DM阶段（56周龄）可略有下降,但整体水平仍高于同周龄正常组LETO大鼠（P<0.05）;SAL干预组大鼠胰高血糖素低于模型组,与正常组无差异,胰岛素水平均低于模型组而高于正常组LETO大鼠。2.在正常血糖-高胰岛素血症阶段（24周龄）,模型组OLETF大鼠出现胰岛肥大,胰岛α细胞分布异常和β细胞数目增多,透射电镜可观察到α、β细胞胞质中分泌颗粒数量增多,且伴随不同程度的细胞器结构破坏;IGT阶段（40周龄）的模型组OLETF大鼠,以上异常可进一步加重,同时可出现α细胞数目异常和β细胞分布异常;至糖尿病阶段（56周龄）,以上病变均进一步恶化,另外β细胞数目可较前减少,透射电镜下所观察到的胞内分泌颗粒数量减少,且多为未成熟颗粒。SAL干预组大鼠以上异常改变均轻于同周龄的模型组大鼠。3.在正常血糖-高胰岛素血症阶段（24周龄）,模型组OLETF大鼠Glucagon和Insulin的m RNA表达均较正常组LETO大鼠升高,且始终高于正常组（均P<0.05）;SAL干预组大鼠Glucagon表达水平始终低于模型组（P<0.05）;Insulin表达水平低于模型组,而高于正常组（P<0.05）。模型组OLETF大鼠,PDX-1和Maf A的m RNA表达水平从IGT阶段开始降低,至DM阶段可较正常组LETO大鼠进一步降低（均P<0.05）;SAL干预组大鼠PDX-1和Maf A的m RNA表达水平均高于同周龄模型组（P<0.05）。4.在正常血糖-高胰岛素血症阶段（24周龄）,模型组OLETF大鼠的内质网应激相关蛋白磷酸化PERK、ATF-4和CHOP表达水平均高于正常组LETO大鼠,且随病程进展可进一步升高（均P<0.05）;SAL干预组大鼠以上蛋白表达水平均低于同周龄模型组（均P<0.05）,与正常组LETO大鼠无差异（均P>0.05）。三、双水杨酸酯对OLETF大鼠胰岛素抵抗的影响及机制1.从正常血糖-高胰岛素血症阶段开始（24周龄）,模型组OLETF大鼠的HOMA-IR始终高于正常组LETO大鼠（P<0.05）,SAL干预组大鼠的HOMA-IR始终低于同周龄模型组OLETF大鼠（P<0.05）;56周龄的SAL干预组大鼠GIR（11.7±1.4 mg/kg·min）高于模型组（8.2±1.6mg/kg·min）（P<0.05）,与正常组无差异（14.5±2.5 mg/kg·min）（P>0.05）。2.从正常血糖-非高胰岛素血症阶段开始（8周龄）,模型组OLETF大鼠血TG和血TC水平即可高于正常组LETO大鼠,且随糖尿病进展进一步升高（均P<0.05）;血FFA水平从正常血糖-高胰岛素血症阶段（24周龄）开始升高,且始终高于正常组（P<0.05）;SAL干预组大鼠以上指标均低于同周龄模型组（均P<0.05）。3.在正常血糖-高胰岛素血症阶段（24周龄）,模型组OLETF大鼠IL-6（68.37±16.44 ng/L）可较正常组LETO大鼠（42.27±9.88 ng/L）升高,且始终高于正常组LETO大鼠（P<0.05）;TNF-α从IGT期（40周龄）开始升高,至DM期（56周龄）可进一步升高（P<0.05）;SAL干预组大鼠血IL-6和TNF-α水平均低于同周龄模型组大鼠（均P<0.05）,与正常组无差异（均P>0.05）。结论:1.OLETF大鼠是自发2型糖尿病模型。2.在OLETF大鼠2型糖尿病的发生发展过程中,不仅存在着胰岛功能障碍,而且存在不同程度胰岛细胞形态和数量的异常;这些异常不仅发生在胰岛β细胞,也同样发生在胰岛α细胞。上述绝大多数异常改变在正常血糖-高胰岛素血症阶段（24周龄）即已出现,并随糖尿病进展逐渐加重,其机制与内质网应激的发生有关。3.在OLETF大鼠正常血糖-高胰岛素血症期（24周龄）即已出现胰岛素抵抗,并在糖尿病发病过程中持续存在。其机制与伴随发生的“脂毒性”及慢性炎症有关。4.双水杨酸酯(250mg/kg·d^-1)在OLETF大鼠正常血糖-高胰岛素血症期干预,可安全、有效预防糖尿病发生。5.双水杨酸酯(250mg/kg·d^-1)可有效减轻OLETF大鼠胰岛内质网应激,进而保护胰岛功能。6.双水杨酸酯(250mg/kg·d^-1)可有效改善OLETF大鼠脂毒性和慢性炎症状态,进而改善胰岛素抵抗。