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糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)被世界卫生组织列为三大疑难病之一。糖尿病通常分为1型糖尿病(Type 1 Diabetes Mellitus,T1DM)和2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)。随着T2DM的发展,患者常会产生多种形式的糖尿病并发症(diabetic complications,DCC),其中,糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最常见的并发症之一,也是导致糖尿病患者死亡的主要原因之一。DN发病机制复杂,目前,筛选治疗DN药物的主要思路,是以代谢机制中关键代谢过程的调节为目标,其中,醛糖还原酶抑制剂(aldose reductase inhibitors,ARIs)筛选是DN药物研究的热点和主要方向。本文在系统研究ARIs分类、结构特点及其构效关系的基础上,建立了 ARIs的理论模型;依据该理论模型,筛选了几种ARIs,并对其进行合成、表征以及活性研究;其中,化合物“1-乙酰基-5苯基-1H-吡咯-3-基乙酸酯”(1-acetyl-5-phenyl-1H-pyrrol-3-yl acetate,APPA)具有较高的醛糖还原酶(aldose reductase,AR)抑制活性,而该化合物与AR的作用机制是属于非竞争性抑制。经进一步研究,APPA不仅能够抑制AR,而且能够抗氧化、清除自由基,抑制晚期糖基化终产物(advanced glycation end products,AGE),这些与糖尿病并发症的发病机制紧密相关,同样也与DN发病机制密切相关,因此,本文选择APPA作为抗DN的先导化合物,进行了深入研究。体外实验中,我们选用高糖诱导的大鼠肾小球系膜细胞(HBZY-1)损伤模型,研究APPA对大鼠肾系膜细胞的作用及机制。结果:与高糖组相比,APPA低、中、高3个剂量组G1期细胞比例有显著升高;APPA低、中、高剂量组的细胞Ⅳ型胶原、层粘蛋白和TGF-β1蛋白相对表达量均有所降低,与高糖组相比有显著性差异。结论:APPA对高糖诱导的大鼠肾系膜细胞损伤模型具有保护作用。在体内试验中,我们选用Wistar雄性大鼠,采用“三联法”(单肾切除+高糖高脂饮食+链脲霉素(streptozotocin,STZ)腹腔注射)造早期2型糖尿病(T2DM)肾病模型,研究APPA对早期DN大鼠的作用及可能的作用机制。方法:60只雄性大鼠适应性喂养一周后,随机分取6只为正常对照组,其余大鼠均单肾切除,高糖高脂饮食喂养2周,然后分两次腹腔注射STZ,每次35mg,一个月后,成模后的大鼠随机分为5组,每组6只,DN病理对照组,APPA低、中、高剂量治疗组(40、80、160mg.kg-1);阳性药对照组(epalrestat,EPS,剂量100mg.kg-1),疗程8周。结果:低、中、高剂量APPA能明显改善DN大鼠多饮多尿的症状,有效降低空腹血糖、尿微量白蛋白浓度,升高DN大鼠T-AOC、CAT活性和GSH水平;与DN模型组相比,APPA低剂量组肾皮质Ⅳ型胶原显著降低,低、中、高剂量组TGF-β1蛋白表达量显著降低,大鼠肾组织形态明显得到改善。结论,APPA对早期DN大鼠具有一定的治疗作用。综上所述,我们设计、合成并筛选出一种活性较高的新型醛糖还原酶抑制剂APPA,作为一种5-苯基吡咯衍生物,对早期2型糖尿病肾病具有一定的治疗作用。本论文为早期DN的治疗,提供了一个新的候选药物,为探索新的抗糖尿病并发症药物,提供了一个新的研究思路。