【摘 要】
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背景:胃癌是对人类最具有威胁的肿瘤之一,其发生发展机制尚未完全阐明。现在的研究表明长链非编码RNA（long noncoding RNA,lnc RNA）在疾病特别是肿瘤中起着重要的作用,研究与胃癌相关的lnc RNA将有助于揭示调控胃癌发生、发展的新机制,并为临床诊疗提供新思路。第一部分:胃癌差异表达lnc RNA的筛选目的:筛选在胃癌中差异表达的lnc RNA。方法:应用人类lnc RNA基因
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背景:胃癌是对人类最具有威胁的肿瘤之一,其发生发展机制尚未完全阐明。现在的研究表明长链非编码RNA（long noncoding RNA,lnc RNA）在疾病特别是肿瘤中起着重要的作用,研究与胃癌相关的lnc RNA将有助于揭示调控胃癌发生、发展的新机制,并为临床诊疗提供新思路。第一部分:胃癌差异表达lnc RNA的筛选目的:筛选在胃癌中差异表达的lnc RNA。方法:应用人类lnc RNA基因芯片Agilent Human lnc RNA 4*180K检测胃癌患者癌组织及其配对正常组织中lnc RNA的表达水平,筛选差异表达的lnc RNA并用实时定量聚合酶链反应（Real-time quantitative PCR,RT-q PCR）进行验证。结果:LncRNA在胃癌组织与正常组织中显著性差异表达,扩大样本进行RTq PCR验证,发现lnc RNA AFDN-DT在胃癌组织中的表达水平均显著低于正常组织。结论:LncRNA在胃癌表达失调,其中lnc RNA AFDN-DT在胃癌中表达下调。第二部分:长链非编码RNA AFDN-DT表达水平与胃癌转移和预后的关系目的:研究lncRNA AFDN-DT表达与胃癌患者临床、病理特征和预后的关系方法:应用RT-qPCR检测98例胃癌患者的癌组织、正常组织和淋巴结等样本中lnc RNA AFDN-DT的表达水平,分析了其与胃癌患者的临床、病理特征和预后之间的相关性。结果:胃癌组织中AFDN-DT表达水平显著下降;且有胃癌转移的淋巴结中AFDN-DT表达水平明显低于无转移淋巴结,差异有显著的统计学意义;AFDNDT低表达与较晚的肿瘤分期和淋巴结转移相关;AFDN-DT表达低的胃癌患者总体生存率低于AFDN-DT表达高的胃癌患者;Cox比例风险回归模型分析表明AFDN-DT低表达水平是胃癌患者的独立预后因素。结论:LncRNA AFDN-DT在胃癌中低表达,其表达与肿瘤分期、淋巴结转移相关,AFDN-DT低表达有可能是胃癌预后不良潜在标志。第三部分:长链非编码RNA AFDN-DT对胃癌细胞生物学作用和调控机制研究目的:探索lncRNA AFDN-DT对胃癌细胞体外和体内生物学作用的影响;探讨AFDN-DT影响胃癌细胞增殖和转移的可能机制。方法:应用CCK8（Cell Counting kit-8）细胞增殖实验检测AFDN-DT对胃癌细胞生长的影响;利用流式细胞术检测AFDN-DT对细胞生长周期的影响;通过划痕实验和Transwell试验检测AFDN-DT对胃癌细胞迁移和侵袭能力的影响;通过裸鼠成瘤模型检测AFDN-DT在体内对胃癌生长的影响;应用RNA pull-down实验和质谱检测胃癌细胞中与AFDN-DT相互作用的蛋白质;Ch IRP-seq实验探寻与AFDN-DT结合的基因位点;同时RNA-seq实验分析由AFDN-DT调控的下游靶基因及通路。结果:体外细胞和体内动物模型实验结果表明,AFDN-DT的高表达抑制了胃癌细胞的增殖和转移;另外,AFDN-DT位于细胞核,并与HIST1H4A、HIST1H1C、HIST1H2BK等组蛋白相互作用;Ch IRP-seq和RNA-seq结果显示AFDN-DT直接与启动子等区域结合,并调节EGR1,JUN和FOS等转录调控相关基因的表达。结论:肿瘤抑制性长非编码RNA AFDN-DT通过转录调控抑制胃癌的增殖和转移。
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