来那度胺是一种安全高效的新型抗肿瘤药物,于2005年12月27日经美国食品药品监督管理局批准上市,2018年销售额为96.85亿美元,位居全球第三。该药物广泛应用于多种疾病的治疗方案中,如多发性骨髓瘤、骨髓异常增生综合征。目前来那度胺的合成路线主要包括两条,两条路线均以2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯为起始原料:路线一经溴代、环合、还原等步骤制备来那度胺,工艺操作简单,适合工业化生产,但反应中使用CCl₄作溶剂,存在环境不友好等问题;路线二经溴代、氨化、取代、环合、还原等步骤制备来那度胺,原料易得,产物分离提纯简单,但反应中需使用氨基钠,存在安全隐患,并且反应条件较为苛刻。为了避免高毒溶剂的使用,解决反应条件苛刻等问题,开发环境友好、简便高效的新方法具有重要的研究价值。基于此,本文的主要研究内容包括以下几个方面:1.经文献调研对其可能的合成策略进行了总结与归纳,设计了四条新的合成路线,并分别进行合成实验。结果表明:设计路线A、B、C因硝基苯酞氯化开环、碳氮偶联和芳基卤化物的氨化均存在较大的难度,使得三条设计路线优化效果不佳;设计路线D合成实验进展顺利并成功合成了来那度胺前体。2.在打通路线D的基础上,优化了各步反应条件:第一步,以3-硝基邻苯二甲酸为起始原料,与尿素氨化环合生成3-硝基邻苯二甲酰亚胺,收率为98%;第二步,在硼氢化钠和三氟化硼乙醚的催化下还原生成4-硝基异吲哚啉,收率为75%;第三步,4-硝基异吲哚啉与3-溴-2,6-哌啶二酮反应生成3-（4-硝基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮,收率为72%;最后,3-（4-硝基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮氧化生成3-（4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮关键中间体,收率为78%;路线总收率41.3%,最终产品经核磁、质谱等表征确证,最终产品纯度经HPLC检测含量为99.3%。本论文开发了一条合成来那度胺前体的新路线,具有反应条件温和,操作简单,反应收率较高等优点,并使合成来那度胺的原料更为廉价易得。总的来说,该路线具备可实施性和后续优化价值,对药物中间体的研究开发具有较好的借鉴意义。