论文部分内容阅读
随着多重耐药菌的不断出现，细菌耐药性的蔓延已经成为危害人类健康的重大问题。丝状温度敏感蛋白FtsZ是细菌分裂过程中最重要的蛋白之一，同时也是是哺乳动物β-微管蛋白结构和功能上的类似物。β-微管蛋白已经成功用于抗癌药物的研发，这表明FtsZ蛋白也很有希望成为抗菌药物研发的新靶点。目前为止，人们已经发现了许多通过抑制FtsZ蛋白来影响细胞分裂的化合物。然而，很少有抑制剂能够在体内表现出优良的抗菌活性，也没有抑制剂进入临床研究。3-MBA的衍生物PC190723是第一个被报道的具有优良体内活性的抑制剂，是FtsZ蛋白抑制剂研究中的热点。 本论文的研究选取3-MBA作为起点，在3-MBA衍生物构效关系的基础上，以计算机辅助药物设计为指导，结合PC190723和金黄色葡萄球菌FtsZ蛋白的共结晶结构，根据生物电子等排体原理，设计并合成了两类具有新骨架的3-MBA衍生物，主要探索了在3-MBA的4位和5位并入苯环或杂环时对其抗菌活性和靶向活性的影响。 本论文中系列一的目标化合物分别通过Stobbe缩合、环化反应、萘酚的乙酰化、威廉姆斯醚合成等6步反应合成得到。系列二的目标化合物分别通过酯化反应、酚羟基的保护、成环反应、威廉姆斯醚合成等8步反应合成得到。 本论文以苯唑西林钠、利奈唑胺和环丙沙星作为阳性对照药物，采用96孔板微量稀释法测定了3个关键中间体和17个具有新骨架的3-MBA衍生物对于四种革兰氏阳性菌和两种革兰氏阴性菌的抗菌活性，同时通过形态学的分析测定了目标化合物的靶向活性。活性测定结果显示大部分目标化合物的抗菌活性相较于3-MBA稍有提高。关键中间体ZE-A对于六种菌株的抗菌活性和靶向活性比3-MBA提高了4-16倍。化合物B1对于枯草杆菌的抗菌活性及靶向活性均提高了32倍。化合物A13对大肠杆菌的抗菌活性及靶向活性比关键中间体DHBA均提高了4倍。 综上所述，本论文主要探索了具有新骨架的3-MBA衍生物的抗菌活性以及靶向活性。通过研究，我们发现当3-MBA的4位和5位并入苯环时，化合物可以更好地与FtsZ蛋白PC位点处结合，这为以3-MBA为起点的FtsZ蛋白抑制剂构效关系研究提供了新的思路，同时也证明了FtsZ蛋白是一个非常有希望的抗菌研发靶点，具有很好的研究前景。